Zespół Li-Fraumeni lub LFS to choroba genetyczna, która predysponuje osoby do różnych nowotworów. Osoby z LFS często rozwijają te nowotwory wcześniej, niż to, co jest typowe w populacji ogólnej. Może również istnieć większe ryzyko wtórnego lub wtórnego raka w LFS.
Zespół ten został po raz pierwszy rozpoznany w kilku rodzinach, które rozwinęły szeroką gamę różnych nowotworów, szczególnie mięsaków, we wczesnym okresie życia.
Dodatkowo, członkowie rodziny wydawali się być bardziej skłonni do rozwoju wielu, nowych i różnych nowotworów w ciągu całego życia. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr, byli lekarzami, którzy po raz pierwszy opisali te odkrycia w 1969 r. I tak właśnie nazwała LFS.
Dlaczego wyższe ryzyko raka?
Ludzie z zespołem Li-Fraumeni mają większe ryzyko zachorowania na raka, ponieważ odziedziczyli coś, co znane jest jako mutacja linii zarodkowej w ważnym genie o nazwie TP53.
Mutacja linii płciowej jest zmianą genetyczną, która zachodziła w linii zarodka dotkniętego chorobą osobnika - to jest mutacja początkowo występuje w komórkach w jajnikach lub jądrach, które dają początek jajkom i plemnikom. Mutacje w tych komórkach są jedynymi rodzajami mutacji, które mogą zostać przekazane bezpośrednio potomstwu w chwili poczęcia, gdy jajo i plemniki spotykają się, tworząc zygotę. Zatem mutacje w linii płciowej będą wpływać na każdą komórkę w ciele nowego potomstwa; przeciwnie, mutacje somatyczne rozwijają się gdzieś w jednostce w pewnym punkcie po poczęciu lub znacznie, dużo później i wpływają na zmienną liczbę komórek w ciele.
Kluczowymi mutacjami linii zarodkowych w rodzinach z LFS są te, które wpływają na funkcję genu TP53. W świecie badań nad rakiem gen TP53 jest tak ważny, że został nazwany "strażnikiem genomu".
TP53 jest genem supresorowym guza - to jest genem, który chroni komórkę od jednego kroku na drodze do raka.
Kiedy ten gen mutuje tak, że nie działa tak jak jest zamierzony, lub tak, że jego funkcja jest znacznie zmniejszona, komórka może przejść do raka, często w połączeniu z innymi zmianami genetycznymi. Testowanie mutacji w linii płciowej TP53 opracowano po raz pierwszy w 1990 r., Kiedy potwierdzono związek pomiędzy p53 i LFS. Od tego czasu wykryto prawie 250 mutacji w genie TP53 .
Mutacja w innym genie, hCHK2, została również powiązana z LFS, jednak jej znaczenie jest niejasne. Gen hCHK2 jest genem supresorowym guza aktywowanym w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Tylko niewielka liczba rodzin nosi tę mutację, a osoby dotknięte chorobą mają podobny zakres nowotworów złośliwych, jak te z mutacjami TP53.
Jak wysokie jest ryzyko?
Szacuje się, że ogólnie osoba z LFS ma 50% szans na zachorowanie na raka przed 40 rokiem życia, a nawet 90 procentową szansą w wieku 60 lat. Jeśli masz LFS, indywidualne ryzyko zależy częściowo od bez względu na to, czy jesteś mężczyzną czy kobietą, a kobiety generalnie mają większe ryzyko niż mężczyźni.
Jeśli spojrzysz na ryzyko zachorowania na raka u mężczyzn i kobiet z LFS w wieku 50 lat, ryzyko zachorowania na raka rozkłada się w następujący sposób: 93 procent dla kobiet i 68 procent dla mężczyzn.
Jeśli zachorują na raka, kobiety mają tendencję do rozwoju tego nowotworu we wcześniejszym wieku: średnio 29 lat w porównaniu do 40 lat u mężczyzn.
Wyższe ryzyko u kobiet wynika głównie z wczesnego raka piersi, wynika z badań Mai i współpracowników. Badacze ci stwierdzili również, że wśród kobiet, które miały dodatnie mutacje TP53, rak piersi był zdecydowanie najczęstszym nowotworem złośliwym. Łączna częstość występowania raka piersi wynosiła 85 procent w wieku 60 lat. W tym samym badaniu ryzyko raka piersi znacznie wzrosło w wieku 20 lat, potwierdzając, że badanie przesiewowe raka piersi rozpoczynające się od 20 roku życia jest dobrą praktyką u kobiet z LFS.
Ten poziom ryzyka dla mutacji TP53 jest porównywalny do obserwowanego u samic z mutacjami w genach linii BRCA1 i BRCA2 - geny te zyskały na znaczeniu dzięki popularnemu raportowaniu o genetycznych testach mutacji BRCA1 / 2 i prewencji mastektomii (przez gwiazdy takie jak Angelina Jolie).
Jakie są podstawowe nowotwory?
Każdy rak może rozwinąć się u każdej osoby w dowolnym momencie. Jednak ludzie z LFS są znani z wczesnych diagnoz nowotworowych i wysokiego ryzyka na całe życie kilku "podstawowych" rodzajów raka, w tym:
- Osteosarcoma - najczęstszy rodzaj raka, który zaczyna się w kościach
- Mięsaki tkanek miękkich - rodzaj nowotworu, który rozwija się z pewnych tkanek, takich jak tłuszcz, mięśnie, nerwy, tkanki włókniste, naczynia krwionośne lub głębokie tkanki skórne
- Rak piersi o wczesnym początku
- Nowotwór mózgu
- Białaczka - rak komórek krwiotwórczych
- Karkowy rak nadnerczy - rak kory nadnerczy, który jest zewnętrzną warstwą nadnerczy. Nadnercza znajdują się na nerkach i odgrywają ważną rolę w różnych funkcjach hormonalnych.
W badaniu przeprowadzonym w 1997 r. Przez Kleihuesa, najczęściej stwierdzanym mięsakiem w badaniu LFS był mięsak kostny, odpowiadający 12,6% przypadków, następnie guzy mózgu (12%) i mięsaki tkanek miękkich (11,6%). Spośród mięsaków tkanek miękkich najczęstsze są mięsaki prążkowanokomórkowe (RMS). Do innych mniej częstych mięsaków należą włókniakomięsaki (które nie są już uważane za prawdziwe istoty), atypowe fibroxanthomy, mięsaki gładkokomórkowe, orbitalne liposarcomaty, mięsaki wrzecionowatokomórkowe i niezróżnicowane mięsaki pleomorficzne. Nowotwory hematologiczne lub nowotwory krwi (takie jak ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak Hodgkina) oraz raki nadnercza występowały z częstością odpowiednio 4,2 i 3,6 procent.
Ponieważ zidentyfikowano więcej rodzin z mutacjami genetycznymi typowymi dla LFS, wskazano na wiele innych nowotworów.
Spektrum nowotworów LFS poszerzyło się o czerniak, płuca, przewód pokarmowy, tarczycę, jajniki i inne nowotwory.
Opierając się na tradycyjnych ocenach, ryzyko wystąpienia mięsaka tkanek miękkich i raka mózgu wydaje się największe w dzieciństwie, podczas gdy ryzyko rozwoju kostniakomięsaka może być najwyższe w okresie dojrzewania, a ryzyko raka piersi u kobiet znacznie wzrasta w wieku około 20 lat i nadal w wieku starszym wiek dojrzały. Te statystyki mogą ulec zmianie, ponieważ ewoluowały praktyki testowania genów predysponujących do raka.
Jak definiuje się zespół Li-Fraumeni?
Istnieją różne kryteria i definicje tego zespołu. Niektóre są bardziej inkluzywne niż inne. Klasyczny LFS jest najbardziej restrykcyjną definicją, ponieważ wymaga rozpoznania mięsaka przed 45 rokiem życia, podczas gdy późniejsze definicje, takie jak kryteria Chompret, próbowały splotu ewoluującej wiedzy naukowej na temat typów nowotworów i wieku w momencie diagnozy.
Klasyczne kryteria LFS:
- U pacjenta rozpoznano mięsaka (rodzaj raka, który obejmuje komórki mięśni / szkieletu / stawy / tkanki tłuszczowej) przed 45 rokiem życia i
- Krewny pierwszego stopnia (rodzic, rodzeństwo lub dziecko) z dowolnym nowotworem zdiagnozowanym przed 45 rokiem życia i
- Inny krewny pierwszego lub drugiego stopnia (włączając ciotki, wujków i nie tylko) z jakimkolwiek nowotworem rozpoznanym przed 45 r.ż. lub mięsakiem zdiagnozowanym w każdym wieku.
Kryteria wg Li-Fraumeni (LFL):
- Kryteria LFL rzucają szerszą sieć na inne typy nowotworów i obejmują niektórych krewnych zdiagnozowanych po 45 roku życia, i istnieją dwie różne definicje w użyciu:
- Definicja brzozy: zdiagnozowano u Ciebie raka lub mięsaka dziecięcego, guza mózgu lub raka kory nadnerczy zdiagnozowanych przed 45 rokiem życia i krewnego pierwszego lub drugiego stopnia z typowym rakiem li-Fraumeni (mięsak, rak piersi, guz mózgu, kory nadnerczy) rak lub białaczka) w dowolnym wieku i krewnego pierwszego lub drugiego stopnia z dowolnym rakiem przed ukończeniem 60 lat.
- Definicja węgorzy: Masz 2 krewnych pierwszego lub drugiego stopnia z nowotworami związanymi z Li-Fraumeni (mięsak, rak piersi, guz mózgu, białaczka, guz kory nadnerczy, czerniak, rak gruczołu krokowego, rak trzustki) w każdym wieku.
Kryteria Chompret:
- Masz guza należącego do spektrum nowotworu Li-Fraumeni (mięsak tkanek miękkich, mięsak kości, rak piersi przed menopauzą, guz mózgu, rak kory nadnerczy, białaczka lub rak płuca oskrzelikowo-pęcherzykowego) przed 46 rokiem życia i co najmniej jedną pierwszą lub drugą stopień względny z guzem Li-Fraumeni (z wyjątkiem raka piersi, jeśli masz raka piersi) przed ukończeniem 56 lat lub z wieloma nowotworami lub
- Masz wiele guzów (z wyjątkiem wielu guzów piersi), z których 2 należą do spektrum nowotworowego Li-Fraumeni, a pierwsze z nich miało miejsce przed 46 rokiem życia lub
- Zdiagnozowano u ciebie raka kory nadnerczy lub guz splotu naczyniówkowego, niezależnie od historii rodziny.
Według przeglądu LFS przeprowadzonego przez Schneider i współpracowników, co najmniej 70 procent osób zdiagnozowanych klinicznie (to znaczy, stosując definicje takie jak te powyżej) ma dającą się zidentyfikować szkodliwą mutację linii zarodkowej w genie supresorowym guza TP53.
Zarządzanie rakiem
Jeśli osoba z LFS rozwija się z rakiem, zaleca się rutynowe leczenie raka, z wyjątkiem raka piersi, w którym zaleca się mastektomię zamiast lumpektomii w celu zmniejszenia ryzyka drugiego raka piersi, a także w celu uniknięcia radioterapii.
Osoby z LFS powinny unikać radioterapii, gdy tylko jest to możliwe, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych wtórnych. Jednakże, gdy radioterapia jest uważana za medycznie niezbędną do poprawy szansy na przeżycie od danego nowotworu złośliwego, może być stosowana według uznania lekarza prowadzącego i pacjenta.
Screening i nadzór
Coraz częściej wzywa się ekspertów, aby uzgodnili, w jaki sposób rodziny z FLS powinny być poddawane kontroli i opieki. Niestety, podczas gdy nauka rozwija się szybko, żaden taki konsensus jeszcze nie istnieje we wszystkich dziedzinach.
Częstość szkodliwych mutacji TP53 w populacji ogólnej jest nieznana, a faktyczna częstotliwość występowania FLS jest nieznana. Szacunki wahają się między 1 na 5000 a 1 na 20 000. Ponieważ coraz więcej rodzin przechodzi test TP53, prawdziwe rozpowszechnienie LFS może stać się jaśniejsze.
Odpowiadając na ryzyko raka piersi
W Stanach Zjednoczonych wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają roczny rezonans magnetyczny piersi w wieku 20-29 lat oraz roczny MRI i mammografię od 30 do 75 lat. W Australii krajowe wytyczne zalecają obustronną mastektomię, w przeciwnym razie zalecany jest roczny rezonans magnetyczny piersi od 20 do 50 lat. Schon i współpracownicy zalecają rozważenie możliwości zmniejszenia ryzyka obustronnej mastektomii lub badania przesiewowego piersi u kobiet bez raka z mutacją genu TP53 .
Zalecenia NCCN
W oparciu o odkrycie, że ryzyko raka piersi wzrasta znacząco po drugiej dekadzie, zalecenia zakładają, że dwustronna mastektomia powinna być brana pod uwagę od wieku 20 lat. Roczne ryzyko raka piersi osiąga wartości szczytowe w wieku około 40-45 lat, a następnie maleje, tak że obustronna mastektomia jest rzadziej przynosi korzyści kobietom powyżej 60 lat.
- Świadomość piersi, począwszy od 18 roku życia, z okresowym, konsekwentnym autotestem piersi.
- Kliniczny egzamin piersi, co 6-12 miesięcy, począwszy od 20 roku życia
- Wiek 20-29 lat, roczny screening MRI piersi z kontrastem
- Wiek 30-75 lat, roczny screening MRI piersi z kontrastem i mammografią z uwzględnieniem tomosyntezy
- Wiek> 75 lat, zarządzanie powinno być rozpatrywane indywidualnie.
- W przypadku kobiet z mutacją TP53 leczonych z powodu raka piersi iu których nie przeprowadzono dwustronnej mastektomii, badanie przesiewowe z rocznym rezonansem magnetycznym piersi i mammografią należy kontynuować zgodnie z powyższym opisem.
- Kiedy omawiana jest opcja mastektomii ograniczającej ryzyko, należy poradzić się, jaki jest stopień ochrony, stopień ryzyka nowotworu związanego z wiekiem, opcje rekonstrukcji i ryzyko związane z innymi nowotworami. W takich dyskusjach należy uwzględnić aspekty psychospołeczne, społeczne i jakości życia poddawanych mastektomii ograniczającej ryzyko.
Rozwiązywanie innych problemów związanych z rakiem
Zalecenia NCCN
- Kompleksowe badanie fizykalne, w tym badanie neurologiczne z wysokim wskaźnikiem podejrzeń o rzadkie nowotwory i drugie nowotwory złośliwe u osób, które przeżyły raka co 6-12 miesięcy.
- Kolonoskopia i górna endoskopia co 2-5 lat, począwszy od 25 roku życia lub 5 lat przed najwcześniejszym znanym rakiem okrężnicy w rodzinie (cokolwiek nastąpi wcześniej).
- Coroczne badanie dermatologiczne rozpoczynające się od 18 lat.
- Roczny MRI całego ciała
- Roczne MRI mózgu może być wykonywane jako część MRI całego ciała lub jako osobny egzamin.
Inne formy badań przesiewowych i nadzoru
Przeprowadzono pilotażowe badanie tomografii pozytronowej tomografii emisyjnej (FDG-PET) / CT u osób dorosłych z LFS, które wykryło nowotwory u trzech z 15 osób. Te skany PET-CT, chociaż świetnie nadają się do znalezienia pewnych nowotworów, również zwiększają ekspozycję na promieniowanie za każdym razem, gdy są wykonywane, i dlatego ta metoda skanowania została zatrzymana i przesunęła się na MRI całego ciała dla dorosłych ze szkodliwymi wariantami TP53 .
Kilka grup badawczych zaczęło stosować intensywny program przesiewowy, w tym szybki MRI całego ciała, MRI mózgu, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i testy laboratoryjne czynności kory nadnerczy. Ten rodzaj programu nadzoru może poprawić przeżycie osób z LFS poprzez wykrywanie nowotworów, zanim wystąpią jakiekolwiek objawy, ale potrzebne są dalsze badania, aby wykazać, że tego rodzaju reżim działa u dorosłych i dzieci z LFS.
Osoby z LFS pytano o ich stosunek do nadzoru nad nowotworami, a większość wydaje się wierzyć w wartość nadzoru do wykrywania nowotworów we wczesnym stadium. Zgłosili również poczucie kontroli i bezpieczeństwa związane z uczestnictwem w regularnym programie nadzoru
Testowanie dzieci pod kątem mutacji TP53
Możliwe jest przetestowanie dzieci i młodzieży pod kątem charakterystycznych mutacji LFS, ale pojawiły się obawy o potencjalne ryzyko, korzyści i ograniczenia tego działania, w tym brak udowodnionych strategii nadzoru lub zapobiegania oraz obawy dotyczące stygmatyzacji i dyskryminacji.
Zalecono testowanie osobników w wieku poniżej 18 lat na patogeniczne warianty TP53 w programie, który zapewnia zarówno informacje przed testem, jak i po teście oraz porady.
> Źródła:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, i in. Nadzór wyjściowy w zespole Li-Fraumeni'ego z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego całego ciała: metaanaliza [opublikowano w Internecie 3 sierpnia 2017 r.]. JAMA Oncol.
> Zespół Correa H. Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon i Marc Tischkowitz. Kliniczne implikacje mutacji w linii płciowej w raku piersi: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Ryzyka pierwszego i kolejnych raków u nosicieli mutacji TP53 w kohorcie LFS NCI. Rak . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Wytyczne NCCN dotyczące praktyki klinicznej w onkologii 1.2018 - 3 października 2017 r .: Ocena genetyczna / rodzinna wysokiego ryzyka: piersi i jajnika. NCCN Clinical Practice Guidelines: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, i in. Wersja 2009 kryteriów Chompret dla zespołu Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.