W listopadzie 2017 r. FDA zatwierdziła biologiczny preparat Fasenra w leczeniu astmy eozynofilowej
W listopadzie 2017 r. FDA zatwierdziła nowy lek biologiczny do leczenia uzupełniającego ciężkiej astmy wtórnej do zapalenia eozynofilowego (tj. Astmy eozynofilowej) zwanej benralizumabem (Fasenra).
Według NIH substancją biologiczną jest "substancja wytworzona z żywego organizmu lub jej produktów i stosowana w profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu raka i innych chorób.
Środki biologiczne obejmują przeciwciała, interleukiny i szczepionki. "Czynnik biologiczny można nazwać albo czynnikiem biologicznym, lekiem biologicznym, albo biologicznym.
Na całym świecie około 315 milionów ludzi ma astmę. Spośród tych osób od 5 do 10 procent cierpi na ciężką astmę, a jeśli są kwalifikowalne, może skorzystać z interwencji z lekiem biologicznym.
Jak działa Fasenra?
Aby zrozumieć, jak działa Fasenra, ważne jest zbadanie związku między eozynofilami, rodzajem białych krwinek i astmą. Zazwyczaj eozynofile chronią nas przed robakami pasożytniczymi. Jednak w przypadku nieprawidłowej aktywacji eozynofile mogą uszkadzać tkanki i powodować astmę. Na produkcję i funkcję eozynofili wpływa cytokina zwana interleukiną-5 (IL-5).
Fasenra jest monoklonalnym przeciwciałem aktywnym przeciw receptorom IL-5 zlokalizowanym na eosinphile. W artykule opublikowanym w 2015 r. W Current Medical Research and Opinion Goldman i współautorzy stwierdzili, że: "Benralizumab [Fasenra] wywołuje bezpośrednie, szybkie i prawie całkowite wyczerpanie eozynofilów poprzez wzmocnioną zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową, proces apoptotyczny eliminacji eozynofili w komórkach naturalnych zabójców. "Zasadniczo Fasenra pośredniczy w eliminacji eozynofilów.
Inne przeciwciała monoklonalne przeciwko IL-5-mepolizumabowi (Nucala) i reslizumabowi (Cinqair) -związują IL-5 i w ten sposób powodują zmniejszenie eozynofili poprzez bardziej pasywne i pośrednie środki. Co ważne, podobnie jak Fasenra, zarówno Nucala jak i Cinqair są dodatkowymi terapiami.
ZONDA Clinical Trial
Podczas fazy III badania ZONDA, badacze AstraZeneca ocenili, czy podawanie Fasenry może zmniejszyć potrzebę stosowania doustnej terapii glukokortykoidami stosowanej do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z uporczywą eozynofilią, lub zwiększenia liczby eozynofilów we krwi.
Co ważne, długotrwałe leczenie systemowymi lub doustnymi glikokortykoidami ma wiele negatywnych skutków ubocznych, które wpływają na układy mięśniowo-szkieletowe, endokrynologiczne, sercowo-naczyniowe i ośrodkowy układ nerwowy. Ludzie, którzy przyjmują doustnie glukokortykoidy przez długi okres czasu, doświadczają obniżenia jakości życia. Niestety, od 32 do 45 procent osób z ciężką astmą, które już przyjmują glikokortykosteroidy wziewne w dużych dawkach i leki rozszerzające oskrzela, zależy od częstej (tj. Podtrzymującej) doustnej terapii glikokortykosteroidami w celu kontrolowania ich astmy.
W badaniu ZONDA zapisano 369 pacjentów, a 220 z nich przydzielono losowo do trzech grup. Podczas 28-tygodniowej próby, pierwsza grupa eksperymentalna otrzymywała podskórne wstrzyknięcia Fasenry co cztery tygodnie, druga grupa eksperymentalna otrzymywała podskórne zastrzyki Fasenry co osiem tygodni, a grupa kontrolna otrzymywała placebo. Co więcej, badacze zmniejszyli doustne dawki glukokortykoidu we wszystkich trzech grupach do minimalnego poziomu niezbędnego do opanowania astmy. Naukowcy ocenili również roczne wskaźniki zaostrzenia astmy, czynność płuc, objawy i bezpieczeństwo.
Oto wyniki badania klinicznego:
- W obu grupach eksperymentalnych przyjmujących Fasenra, końcowe średnie doustne dawki glukokortykoidu były o 75 procent niższe niż te w punkcie wyjściowym.
- W grupie placebo końcowa mediana doustnej dawki glukokortykoidu była o 25 procent niższa niż w punkcie wyjściowym.
- Uczestnicy przyjmujący Fasenra byli ponad czterokrotnie bardziej narażeni na zmniejszenie doustnej dawki glukokortykoidów niż ci otrzymujący placebo.
- W trybie eksperymentalnym przyjmującym Fasenrę co cztery tygodnie roczna częstość zaostrzeń astmy spadła o 55 procent w porównaniu z grupą kontrolną.
- W eksperymentalnym schemacie przyjmowania leku Fasenra co osiem tygodni roczna częstość zaostrzeń astmy spadła o 70 procent w porównaniu z grupą kontrolną.
- Czynność płuc mierzona za pomocą wymuszonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) nie różniła się istotnie w grupie przyjmującej Fasenra w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
- Pięćdziesiąt procent pacjentów otrzymujących początkowe dawki prednizonu (tj. Doustne glukokortykoidy), które były niższe lub równe 12,5 mg na dobę, całkowicie zaprzestało stosowania glukokortykoidów doustnie podczas przyjmowania leku Fasenra.
- Środki oceny jakości życia związanej z astmą u osób przyjmujących lek Fasenra w porównaniu do osób przyjmujących placebo były mieszane. Niektóre pomiary wykazały poprawę w objawach astmy, a inne nie wykazały zmian w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.
- Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna u osób przyjmujących Fasenra iu osób przyjmujących placebo, co sugeruje, że Fasenra jest prawdopodobnie bezpieczna.
A więc, do czego odnosi się zaostrzenie astmy? Według Nair i współpracowników:
Zaostrzenie astmy definiowano jako pogorszenie astmy, które prowadziło do przejściowego zwiększenia dawki glikokortykosteroidów przez co najmniej 3 dni w celu leczenia objawów, wizyta w oddziale pomocy doraźnej, wynikająca z astmy, która doprowadziła do leczenia ogólnoustrojowym glukokortykoidem oprócz leczenia pacjenta. regularne leczenie podtrzymujące lub hospitalizacja z powodu astmy.
Podczas badania ZONDA u 166 pacjentów lub 75 procent pacjentów przyjmujących Fasenra wystąpił co najmniej jeden niekorzystny efekt. Oto rozkład szkodliwych skutków zaobserwowanych podczas badania klinicznego:
- Zapalenie nosogardła (17 procent)
- Nasilająca się astma (13 procent)
- Zapalenie oskrzeli (10 procent)
Należy pamiętać, że zapalenie błony śluzowej nosa i gardła odnosi się do zapalenia nosa i górnych dróg oddechowych. Termin "przeziębienie" odnosi się do zapalenia nosogardła. Zapalenie oskrzeli odnosi się do zapalenia dolnych dróg oddechowych lub oskrzeli w płucach.
Ogółem 28 pacjentów (13 procent) doświadczyło tego, co naukowcy uznali za "poważne" działania niepożądane - najczęstszą przyczyną była pogarszająca się astma. Tylko dwóch pacjentów przyjmujących Fasenra musiało przerwać stosowanie leku. Ci dwaj pacjenci faktycznie zmarli podczas próby, ale z przyczyn niezwiązanych z podawaniem preparatu Fasenra - jeden pacjent zmarł z powodu niewydolności serca, a drugi zmarł na zapalenie płuc. (Obaj ci pacjenci mieli wiele innych chorób lub chorób współistniejących).
Naukowcy doszli do wniosku, że u osób z ciężką eozynofilową astmą dawka podtrzymująca doustnego leczenia glikokortykoidami może być zmniejszona u tych, którzy otrzymywali lek Fasenra co osiem tygodni. Co ważne, w badaniu ZONDA naukowcy odkryli, że roczna częstość zaostrzeń astmy była mniejsza u osób przyjmujących lek Fasenra co osiem tygodni w porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek co cztery tygodnie.
Dodatkowe badania kliniczne
W dwóch innych badaniach klinicznych o nazwie SIROCCO i CALIMA badacze również zbadali skuteczność preparatu Fasenra. W tych badaniach, które zostały opublikowane kilka miesięcy przed wynikami badania ZONDA, naukowcy stwierdzili, że podskórne wstrzyknięcia preparatu Fasenra co cztery lub osiem tygodni zmniejszyły zaostrzenia astmy, polepszyły czynność płuc (tj. Zwiększały wartości FEV1), polepszyły kontrolę objawów i zubożone eozynofile we krwi u pacjentów z liczbą większą niż 300 komórek / mikrolitr. Co więcej, naukowcy odkryli, że - chociaż testy statystyczne nie były oceniane - dawkowanie leku Fasenra co osiem tygodni okazało się bardziej skuteczne niż podawanie leku co cztery tygodnie. Co ważne, podawanie leku co osiem tygodni zmniejszało obciążenie farmakologiczne pacjenta.
Co ciekawe, podczas badania ZONDA u 20% pacjentów przyjmujących Fasenra nie doszło do zmniejszenia doustnych dawek glukokortykoidów, chociaż liczba eozynofili we krwi tych pacjentów była podobna do tych, którzy mieli największą redukcję w końcowych doustnych dawkach glukokortykoidów. Nair i koledzy stawiają hipotezę, że "być może obecność eozynofilii we krwi może nie identyfikować eozynofili jako kluczowej komórki efektorowej u niektórych pacjentów".
Podczas analizy podskórnej w badaniach SIROCCO i CALIMA Goldman i naukowcy badali, czy Fasenra może zmniejszyć częstość zaostrzeń astmy u pacjentów bez względu na liczbę eozynofili. Naukowcy odkryli, że u osób z mniejszą liczbą granulocytów kwasochłonnych - liczba komórek większa lub równa 150 komórek / mikrolitr Fasenra "zmniejsza obciążenie chorobami i koszty opieki zdrowotnej dla tej trudnej do leczenia populacji o ograniczonych możliwościach leczenia".
Podobnie poprzednie badania kliniczne wykazały, że dwa pozostałe przeciwciała anty-IL-5 obecne obecnie na rynku, Nucala i Cinqair, są skuteczne u pacjentów z mniejszą liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi (tj. Więcej niż lub równe 150 komórek / mikrolitr) .
Zazwyczaj złoty standard diagnozy astmy eozynofilowej obejmuje wizualizację stanu zapalnego w drogach oddechowych oskrzeli na podstawie badania biopsji lub indukowanej plwociny. Procedury te są jednak trudne do przeprowadzenia i wymagają specjalnego przeszkolenia; w związku z tym nie są rutynowo zatrudnieni. Zamiast tego klinicyści są uzależnieni od liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi, które pomimo przewidywanej ciężkości astmy są niedoskonałe. Ponadto liczba eozynofili jest bardzo różna w zależności od czasu i jest również wrażliwa na leczenie kortykosteroidami.
Według Goldmana i współautorów:
Wyniki aktualnych analiz podkreślają potencjalne ograniczenia definiowania prawdopodobnych osób reagujących na terapię zubażającą eozynofili, w oparciu o liczbę eozynofili we krwi [300 komórek / mikrolitr]. Konieczna jest bardziej szczegółowa charakterystyka eozynofilowego fenotypu poza liczbą eozynofili we krwi, która wykorzystuje kombinację cech klinicznych (np. Polipa nosa) wraz z liczbą eozynofili we krwi. Liczbę eozynofili we krwi należy mierzyć w kilku punktach czasowych, aby rozwiązać problemy związane z zmiennością, które mogą spowodować pominięcie rozpoznania u pacjentów ze stanem zapalnym eozynofilowym.
Fasenra kontra konkurencja
Obecnie nie jest jasne, w jaki sposób Fasenra kumuluje się z innymi biologami, które celują w IL-5: Nucala i Cinqair. W artykule zatytułowanym "Benralizumab do leczenia astmy", Saco i współautorzy piszą, że Fasenra prawdopodobnie wymaga rzadszego dawkowania niż Nucala i Cinqair. Jednak naukowcy piszą również następujące informacje dotyczące porównania trzech leków:
Pewne ulepszenia w ocenie objawów astmy i jakości życia występują u wszystkich trzech leków biologicznych, ale kliniczna sensowność tych udoskonaleń jest mniej jasna ... [...] Dopóki jakość randomizowanych badań kontrolowanych nie będzie bezpośrednio porównywać tych trzech, wybór spośród nich w leczeniu astmy eozynofilowej jest trudny.
AstraZeneca, która jest twórcą Fasenry, planuje obniżyć cenę leku Nucala i Cinqair, innych leków biologicznych na bazie IL-5 dostępnych obecnie na rynku. Chociaż ceny leków różnią się w zależności od kilku czynników, według niektórych szacunków, Nucala kosztuje około 32.500 USD rocznie, a Cinqair kosztuje mniej więcej tyle samo. Wreszcie, ponieważ Fasenra może być podawana rzadziej niż te inne leki biologiczne, cena również byłaby niższa.
> Źródła:
> Goldman M i in. Związek pomiędzy liczbą granulocytów kwasochłonnych we krwi a skutecznością benralizumabu u pacjentów z ciężką, niekontrolowaną astmą: podanalizami z badań fazy III SIROCCO i CALIMA. Aktualne badania medyczne i opinie . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P i in. Doustny oszczędzający glukokortykoid efekt Benralizumabu w ciężkiej astmie. The New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV i in. Benralizumab w leczeniu astmy. Ekspercki przegląd farmakologii klinicznej. Ekspercki przegląd immunologii klinicznej . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eozynofile i pokrewne zaburzenia. W: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill