Immunoterapia szybko staje się dynamicznym narzędziem do zwalczania chorób, w szczególności chorób trudnych do leczenia. W przypadku immunoterapii nowotworów układ immunologiczny jest wykorzystywany do walki z nowotworami w nowy sposób. Interwencje immunoterapeutyczne mogą bezpośrednio stymulować układ odpornościowy lub prezentować układ odpornościowy sztucznymi białkami lub antygenami , aby w ten sposób wytrenować układ odpornościowy na nowotwory.
Szczepionki przeciwnowotworowe są formą immunoterapii stosowanej w leczeniu nowotworów, które już istnieją. Bardziej ogólnie, szczepionki przeciwnowotworowe są produktami biologicznymi lub biofarmaceutycznymi. Inne leki biologiczne obejmują składniki krwi, terapię genową, alergeny i inne szczepionki.
Obecnie jedyną szczepionką przeciwnowotworową zatwierdzoną przez FDA jest Provenge w leczeniu raka prostaty .
Rakoterapia Szczepionki
Antygeny są substancjami, które wyzwalają reakcję układu odpornościowego. Wiele opracowywanych szczepionek przeciwnowotworowych zapewnia antygeny związane z rakiem komórkom dendrytycznym. Te komórki dendrytyczne są komórkami odpornościowymi, które leżą bezpośrednio w miejscu wstrzyknięcia (skórze właściwej) i przetwarzają antygen. Ponadto cząsteczki immunostymulujące obecne w szczepionce przeciwnowotworowej podwyższają lub zwiększają produkcję cząsteczek potrzebnych do interakcji z limfocytami T. Warto zauważyć, że antygeny związane z rakiem mogą być swoiste dla jednego typu nowotworu lub grupy kilku nowotworów.
Te aktywowane komórki dendrytyczne migrują do węzłów chłonnych, które są małymi skupiskami tkanki immunologicznej zlokalizowanymi w ciele. Gdy te aktywowane komórki dendrytyczne dostaną się do węzła chłonnego, prezentują antygen swoisty dla raka komórkom T. Aktywowane komórki T przemieszczają się następnie w ciele i celują w komórki nowotworowe, które zawierają antygen i lizę lub rozkładają komórkę nowotworową.
(Bardziej technicznie aktywowane limfocyty T CD4 + wytwarzają cytokiny, które ułatwiają dojrzewanie komórek CD8, które po dojrzewaniu przemieszczają się po całym ciele).
Według FDA kilka szczepionek na raka, obecnie będących w fazie rozwoju, wykorzystuje bakterie, wirusy lub drożdże jako nośniki lub wektory do transportu antygenów. Bakterie, wirusy, drożdże i tak dalej są naturalnie immunogenne i same wyzwalają odpowiedź immunologiczną; jednak są one modyfikowane, aby nie powodować choroby.
Alternatywnie, szczepionki do leczenia raka można formułować z użyciem DNA lub RNA kodujących antygeny. Ten materiał genetyczny jest następnie włączany do komórek, które następnie wytwarzają antygeny. Istnieje nadzieja, że te zmodyfikowane komórki organizmu wytworzą wystarczająco dużo antygenów związanych z rakiem, aby wywołać silną reakcję immunologiczną w celu zabicia komórek nowotworowych.
Ostatecznie, aby zniszczyć komórki nowotworowe przez szczepionkę, muszą zostać spełnione trzy kryteria:
- należy wytworzyć dostatecznie dużą ilość komórek odpornościowych o wyraźnym powinowactwie do komórek nowotworowych
- te komórki T muszą przeniknąć do guza
- te komórki T muszą rozpocząć pracę w miejscu guza, aby spowodować uszkodzenie specyficzne dla miejsca
Jak skuteczne są szczepionki przeciwnowotworowe?
W ciągu ostatnich kilku lat przetestowano setki szczepionek na raka (komórek dendrytycznych).
Jednak wskaźniki odpowiedzi na te szczepionki są bardzo niskie - około 2,6 procent. W rzeczywistości okazało się, że inne rodzaje immunoterapii są znacznie bardziej skuteczne, co wpłynęło na to, że wielu ekspertów kwestionuje nasze "obsesyjne" szczepionki terapeutyczne na raka.
Więc jeśli szczepionki przeciwnowotworowe rzadko są skuteczne u ludzi, dlaczego nadal inwestujemy zasoby i czas w opracowywanie szczepionek na raka? Istnieją co najmniej trzy powody, które wyjaśniają nasze zainteresowanie tego rodzaju interwencją.
Po pierwsze, szczepionki były skuteczne w zapobieganiu nowotworom, a sukces ten został przeniesiony na leczenie raka za pomocą szczepionek.
Innymi słowy, praca, którą wykonaliśmy, która opracowała profilaktyczne szczepionki przeciwnowotworowe, nauczyła nas wielu informacji na temat immunologii komórek rakowych i zapewniła teoretyczne ramy dla opracowania szczepionek przeciwnowotworowych. Obecnie istnieją dwie szczepionki zapobiegające rakowi: szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B zapobiega rakowi wątroby, a szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) zapobiega rakowi gardła, szyjki macicy, odbytu i innych nowotworów
Po drugie, szczepionki przeciwnowotworowe są łatwe do podawania i powodują kilka poważnych negatywnych skutków.
Po trzecie, badacze często są stronniczy w interpretacji wyników badań dotyczących szczepionek przeciwnowotworowych, które zasilają hype wokół tego typu interwencji. W szczególności naukowcy koncentrują się na bezsensownej histologicznej lub komórkowej zmianie i limfocytach (limfocytach) naciekaniu guzów zamiast skupiania się na prawdziwych zmianach: zmniejszeniu rozmiaru guza lub poprawie objawów klinicznych.
Co więcej, główni badacze badający szczepionki na raka często używają mylących opisów i słów, aby scharakteryzować wyniki, takie jak "zanikły objawy", "czasowe zahamowanie wzrostu w niektórych przerzutach", "martwica guza" i "nieoczekiwanie długa przeżywalność". Bez dalszych szczegółów terminy te niewiele znaczą.
W związku z tym, przeprowadzono wiele badań nad szczepionką przeciwnowotworową na podstawowym poziomie nauk medycznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych. Myszy, jak można prawdopodobnie wywnioskować z ich wielkości, zachowań i wyglądu futrzastego, różnią się od ludzi. Tak więc jakikolwiek sukces, jaki widzimy w leczeniu tych zwierząt szczepionkami przeciwnowotworowymi, niekoniecznie przekłada się na ludzi.
Dokładniej mówiąc, chociaż udowodniono, że szczepionki na raka są skuteczne u zwierząt, rzadko zdarza się wykryć taki efekt u ludzi. W szczególności istnieje tylko jedna szczepionka przeciwnowotworowa zatwierdzona przez FDA do leczenia raka u ludzi: Provenge. Istnieje jednak inna szczepionka na raka prostaty, która jest obecnie w fazie 3, która okazała się skuteczna: Prostvac.
Zanim przyjrzymy się zarówno Provenge, jak i Prostacowi, odświeżmy nieco naszą wiedzę o raku prostaty .
Rak prostaty
Oprócz raka skóry, rak prostaty jest najczęstszym rakiem dotykającym amerykańskich mężczyzn. Chociaż prawie 1 na 7 amerykańskich mężczyzn zachoruje na raka prostaty, o wiele mniej umiera na tę chorobę (około 1 na 39). Zamiast tego, mężczyźni często umierają z powodu innej choroby, na przykład choroby serca. Niemniej jednak w 2016 r. Odnotowano 26.120 zgonów z powodu raka prostaty.
Z powodu powszechnego testowania antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), biomarkera raka prostaty, udało nam się wcześniej wykryć przypadki raka gruczołu krokowego, podczas gdy rak jest nadal ograniczony do prostaty. Rzadziej mężczyźni mają raka prostaty która przeszła przerzuty lub rozprzestrzeniła się na kości i stała się śmiertelna.
Do czynników, które zwiększają ryzyko raka prostaty należą: starszy wiek, afroamerykańska rasa i historia rodziny.
Większość osób z rakiem gruczołu krokowego nie wymaga leczenia i zamiast tego są obserwowani przez swoich lekarzy. Leczenie raka gruczołu krokowego może obejmować postępowanie w ciąży (aktywny nadzór), operację (prostatektomia lub usunięcie prostaty), radioterapię i androgen, lub hormon płciowy, deprywację.
Provenge
Provenge lub sipuleucel-T jest szczepionką dendrytyczną, która została zatwierdzona przez FDA w 2010 roku. Provenge jest autologiczną immunoterapią komórkową i jest stosowany w leczeniu przerzutów, które nie rozprzestrzeniły się jeszcze bardzo daleko (minimalnie inwazyjnie). Ponadto, Provenge leczy raka gruczołu krokowego, który nie jest wrażliwy na hormony (hormony oporne).
W podobnym tonie nowotwory oporne na hormony odpowiadają na terapie deprywacji hormonalnej lub leki, które wywołują bałagan z androgenami lub hormonami płciowymi (pomyśl o kastracji medycznej).
Preparat Provenge przygotowuje się przy użyciu białych krwinek pacjenta (komórek jednojądrzastych krwi obwodowej) poddanych pulsacji białkiem zwanym czynnikiem stymulującym kolonie granulocytowo-makrofagowe (GM-CSF) i fosfatazą kwasu prostaty lub PAP, antygenem raka prostaty.
Powodem, dla którego GM-CSF podano z antygenem PAP, jest to, że naukowcy uważają, że GM-CSF ułatwia prezentację antygenu. Należy zauważyć, że jednojądrzaste komórki krwi obwodowej służą jako komórki dendrytyczne, którym przedstawiono antygen.
Niestety, Provenge przedłuża życie o zaledwie około 4 miesiące. Niemniej jednak, tym razem może pozwolić człowiekowi uporządkować sprawy i spędzić trochę więcej czasu z rodziną.
Do niekorzystnych efektów działania Provenge należą:
- gorączka
- dreszcze
- zmęczenie
- ból pleców
- bół głowy
Podczas badań klinicznych preparatu Provenge kilku mężczyzn doświadczyło poważniejszych działań niepożądanych, w tym trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, nieregularne bicie serca, omdlenia zawrotów głowy i wahania ciśnienia krwi. Dlatego osoby z problemami z sercem i płucami powinny omówić te warunki ze swoim lekarzem.
Prostvac
Mechanizm Prostvac różni się od Provenge.
Prostvac składa się z wektora pokswirusa (ospy drobiu), antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) i kompleksu kostymulującego o nazwie TRICOM. Ta szczepionka PSA-TRICOM infekuje komórki prezentujące antygen, powodując ekspresję specyficznych dla prostaty białek antygenowych na ich powierzchni. Te komórki prezentujące antygen następnie prezentują się komórkom T i szkolą je do atakowania komórek raka prostaty.
Próby kliniczne II fazy Prilvaca obejmowały 82 uczestników, z których 42 otrzymało Prostvac. Prostvac przedłużył życie w grupie eksperymentalnej o medianę wartości 8,5 miesiąca. Obecnie Prostvac jest w fazie 3 badań klinicznych, a naukowcy nie tylko starają się potwierdzić korzyści przeżycia leku, ale także próbują ustalić, czy GM-CSF należy dodać do szczepionki.
Podczas badań klinicznych fazy 2 niepożądane działania produktu Prostvac były następujące:
- reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, obrzęk, zaczerwienienie i tak dalej)
- zmęczenie
- gorączka
- obrzęk
- dreszcze
- bóle stawów
- zawroty głowy
- nudności
- wymioty
- biegunka
- zaparcie
Szczepionki przeciwko rakowi prostaty nie mają być stosowane jako leczenie pierwszego rzutu raka prostaty. Zamiast tego są one podawane dodatkowo do chemioterapii.
Co to jest Imlygic?
W 2015 r. FDA zatwierdziła szczepionkę Imlygic, szczepionkę onkolityczną na leczenie lub czerniaka złośliwego, który nie nadaje się do użytku. Chociaż nie jest technicznie szczepionką przeciwnowotworową, Imlygic ma efekty uboczne podobne do szczepionek przeciwnowotworowych.
Wirusy onkolityczne są rodzajem immunoterapii, w której genetycznie modyfikowany wirus jest wstrzykiwany bezpośrednio do guza czerniaka i ulega lizie lub rozbija komórki nowotworowe. Oprócz rozkładania komórek, te wirusy mają bardziej ogólny efekt wywoływania działania przeciwnowotworowego podobnego do szczepionek przeciwnowotworowych.
Cancer Therapeutic Vaccines and I
Obecnie stosowanie szczepionek na raka w warunkach klinicznych jest ograniczone. Dodatkowo, jak wspomniano wcześniej, naprawdę ciężko jest znaleźć szczepionki na raka, które mają jakikolwiek wpływ na ludzi. Jest mało prawdopodobne, że w najbliższym czasie zobaczymy szczepionki na raka stosowane w leczeniu różnych nowotworów.
Niemniej jednak szczepionki przeciwnowotworowe reprezentują postępy układu immunologicznego, a także dziedzinę immunoterapii. Im lepiej rozumiemy specyficzny układ odpornościowy, tym lepiej możemy kierować terapie, które pewnego dnia mogą uratować życie.
Źródła:
Goswami S, Allison JP, Sharma P. Immuno-Oncology. W: Kantarjian HM, Wolff RA. eds. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 3e . Nowy Jork, NY: McGraw-Hill; 2016. Dostęp do 19 maja 2016 r.
Kantoff PW et al. Ogólna analiza przeżycia fazy II Randomizowanego, kontrolowanego badania opartej na osoczu immunoterapii ukierunkowanej na PSA w leczeniu rozsianego raka prostaty opornego na kastrację. J Clin Oncol. 2010 Mar 1; 28 (7): 1099-1105.
Pienta KJ. Rozdział 96. Rak prostaty. W: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana S. eds. Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology, 6e . Nowy Jork, NY: McGraw-Hill; 2009. Dostęp do 22 maja 2016 r.
Rosenberg SA, Yang JC Restifo NP. Immunoterapia nowotworów: ruch poza obecnymi szczepionkami. Nat Med . 2004 Wrzesień: 10 (9): 909-915.