Immunoterapia 101: Co to jest i jak to działa

Jak immunoterapia może pomóc naszym systemom odpornościowym w walce z rakiem

Jeśli czujesz się zdezorientowany, jak dokładnie działa immunoterapia w leczeniu raka, istnieje dobry powód. Immunoterapia to nie tylko jeden rodzaj leczenia; istnieje raczej wiele bardzo różnych typów zabiegów objętych tą pozycją. Powszechność polega na tym, że te terapie wykorzystują układ odpornościowy lub zasady odpowiedzi immunologicznej do walki z rakiem.

Innymi słowy, te terapie, określane jako terapia biologiczna, są stosowane do zmiany układu odpornościowego organizmu lub użycia substancji wytwarzanych przez układ odpornościowy do walki z rakiem.

Dlaczego immunoterapia jest tak ekscytująca?

Jeśli ostatnio czytałeś gazetę, prawdopodobnie widziałeś nagłówki z dramatycznymi wiadomościami, takimi jak "lekarstwo jest blisko" podczas opisywania immunoterapii. Czy jest to coś, czym można się ekscytować, czy jest to po prostu więcej szumu medialnego?

Podczas gdy dopiero zaczynamy uczyć się o tych terapiach i na pewno nie działają one na wszystkie nowotwory, dziedzina immunoterapii jest naprawdę czymś, z czego należy się ekscytować. W rzeczywistości, immunoterapia została nazwana przez klinikę onkologiczną rok 2016 rakiem klinicznym w 2016 roku. Dla tych, którzy żyją z rakiem, ta dziedzina, wraz z postępem w leczeniu, takim jak terapie celowane, są powodem, aby poczuć nadzieję - nie tylko na przyszłość, ale na dziś.

W przeciwieństwie do wielu postępów w onkologii opartych na wcześniejszych terapiach, immunoterapia jest w większości zupełnie nowym sposobem leczenia raka (niespecyficzne modulatory immunologiczne, takie jak interferon, trwają od kilku dekad). W porównaniu do wielu innych zabiegów:

Historia immunoterapii

Pojęcie immunoterapii istnieje od dłuższego czasu. Sto lat temu lekarz znany jako William Coley zauważył, że niektórzy pacjenci po zakażeniu bakterią zdawali się zwalczać swoje nowotwory. Innym lekarzem o nazwisku Steven Rosenberg jest zadawanie pytań o inne zjawisko raka. W rzadkich przypadkach rak może po prostu zniknąć bez leczenia. Ta spontaniczna remisja lub regresja raka została udokumentowana, chociaż jest to bardzo rzadkie zjawisko.

Teoria dr. Rosenberga głosiła, że ​​układ odpornościowy jego pacjenta zaatakował i oczyścił raka.

Teoria za immunoterapią

Teoria za immunoterapią polega na tym, że nasz układ odpornościowy już wie, jak walczyć z rakiem. Podobnie jak nasze ciała są w stanie zidentyfikować, oznakować i zamontować odpowiedź immunologiczną przeciwko bakteriom i wirusom, które atakują nasz organizm, komórki rakowe mogą być również oznaczone jako nieprawidłowe i wyeliminowane przez układ odpornościowy.

Więc dlaczego nasze systemy odpornościowe nie zwalcza wszystkich nowotworów?

Poznanie mechanizmu leków immunoterapeutycznych nasuwa pytanie: "Skoro nasze systemy odpornościowe wiedzą, jak zwalczyć raka, dlaczego nie?

Jak to możliwe, że jeden na dwóch mężczyzn i jedna na trzy kobiety są w stanie rozwinąć się na raka w ciągu swojego życia? "

Przede wszystkim nasze układy odpornościowe działają niezwykle dobrze w procesie oczyszczania uszkodzonych komórek, które mogą ostatecznie stać się komórkami nowotworowymi. W naszym DNA wbudowano kilka genów, znanych jako geny supresorowe nowotworów , które zapewniają plan białek, które naprawiają i oczyszczają z ciała komórki, które zostały uszkodzone. Być może lepszym pytaniem może być: "dlaczego nie wszyscy częściej zachorujemy na raka?"

Nikt dokładnie nie wie, dlaczego niektóre komórki nowotworowe unikają wykrywania i niszczenia przez układ odpornościowy. Jednym z powodów jest to, że komórki rakowe mogą być trudniejsze do wykrycia niż bakterie lub wirusy, ponieważ powstają z komórek, które są uważane za prawidłowe przez nasz układ odpornościowy. Komórki odpornościowe mają za zadanie kategoryzować to, co postrzegają jako własne lub nie-własne, a ponieważ komórki nowotworowe powstają z normalnych komórek w naszym ciele, mogą się pośliznąć normalnie. Sama objętość komórek nowotworowych może również odgrywać pewną rolę, a liczba komórek nowotworowych w guzie obezwładnia zdolność mniejszej liczby komórek odpornościowych.

Ale powód jest prawdopodobnie trudniejszy niż rozpoznanie czy liczba - a przynajmniej komórki rakowe są trudniejsze. Często komórki rakowe unikają układu odpornościowego poprzez "udawanie" wyglądające jak normalne komórki. Niektóre komórki nowotworowe wymyśliły sposoby maskowania się, aby założyć maskę, jeśli zechcesz. Ukrywając się w ten sposób, mogą uniknąć wykrycia. W rzeczywistości jeden rodzaj leku immunoterapeutycznego działa poprzez zasadniczo usunięcie maski z komórek nowotworowych.

Na koniec, ważne jest, aby pamiętać, że układ odpornościowy ma drobną równowagę między kontrolą i równowagą. Z jednej strony ważne jest zwalczanie obcych najeźdźców. Z drugiej strony nie chcemy walczyć z komórkami we własnym ciele, a choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, są powiązane z "nadaktywnym układem odpornościowym".

Ograniczenia immunoterapii

Czytając dalej, ważne jest, aby rozpoznać niektóre z ograniczeń immunoterapii na tym etapie rozwoju. Jeden z nich nazwał to w ten sposób: immunoterapia to leczenie raka, ponieważ pierwszym lotem Wright Brothers było lotnictwo. Dziedzina immunoterapii jest w powijakach.

Wiemy, że te zabiegi nie działają dla wszystkich, a nawet dla większości osób z większością raków. Ponadto nie mamy jasnego wskazania, kto dokładnie skorzysta z tych leków. Poszukiwanie biomarkerów lub innych sposobów odpowiedzi na to pytanie jest obecnie aktywnym obszarem badań.

Krótki przegląd układu immunologicznego i raka

Aby zrozumieć nieco, w jaki sposób działają te indywidualne metody leczenia, pomocne może się okazać krótkie omówienie działania układu odpornościowego w walce z rakiem. Nasz układ odpornościowy składa się z białych krwinek oraz tkanek układu limfatycznego, takich jak węzły chłonne. Chociaż istnieje wiele różnych typów komórek, a także szlaki molekularne, które powodują usunięcie komórek nowotworowych, "duże pistolety" w walce z rakiem to komórki T (limfocyty T) i komórki NK . Ten kompletny przewodnik do zrozumienia układu odpornościowego zapewnia dogłębną dyskusję na temat podstaw odpowiedzi immunologicznej.

W jaki sposób układ odpornościowy zwalcza raka?

Aby zwalczyć komórki nowotworowe, istnieje wiele funkcji, które muszą spełniać nasze układy odpornościowe. Upraszczając, obejmują one:

Artykuł na temat działania limfocytów T w walce z rakiem opisuje proces, w którym zachodzą te etapy, a artykuł na temat cyklu odporności na raka zawiera diagramy poszczególnych etapów.

Jak komórki rakowe ukrywają się przed układem odpornościowym?

Pomocne może być również poznanie, w jaki sposób komórki rakowe często unikają wykrycia lub ataku przez nasz układ odpornościowy. Komórki rakowe mogą się ukrywać przez:

Jeśli jesteś zdezorientowany co do niektórych różnic między komórkami nowotworowymi i tym, co powoduje, że komórki nowotworowe są unikalne, poniższe artykuły omawiają, co powoduje, że komórka jest komórką rakową , a różnice między komórkami nowotworowymi a komórkami prawidłowymi .

Rodzaje i mechanizmy immunoterapii

Być może słyszałeś o immunoterapii opisanej jako leczenie, które "wzmacnia" układ odpornościowy. Te zabiegi są w rzeczywistości znacznie bardziej złożone niż po prostu wzmocnienie układu odpornościowego. Rzućmy okiem na niektóre mechanizmy, dzięki którym działa immunoterapia, a także kategorie terapii, które są obecnie stosowane lub badane.

Mechanizmy immunoterapii

Niektóre mechanizmy, za pomocą których leki immunoterapeutyczne mogą leczyć raka, obejmują:

Rodzaje immunoterapii

Metody immunoterapii obecnie zatwierdzone lub oceniane w badaniach klinicznych obejmują:

Ważne jest, aby zauważyć, że istnieje znaczące pokrywanie się tych terapii. Na przykład lek stosowany jako inhibitor punktu kontrolnego może być również przeciwciałem monoklonalnym.

Przeciwciała monoklonalne (Przeciwciała lecznicze)

Przeciwciała monoklonalne działają poprzez celowanie komórek rakowych i były używane przez jakiś czas, szczególnie w przypadku nowotworów, takich jak niektóre rodzaje chłoniaków.

Kiedy nasze układy odpornościowe wejdą w kontakt z bakteriami i wirusami, wysyłane są komunikaty, które powodują powstawanie przeciwciał. Następnie, jeśli ten sam najeźdźca znowu się pojawi, ciało jest przygotowane. Szczepienia, takie jak grypa, działają, pokazując układowi immunologicznemu zabitego wirusa grypy (strzał) lub inaktywowanego wirusa grypy (aerozol do nosa), aby mógł wytwarzać przeciwciała i być przygotowany, jeśli wirus grypy dostanie się do organizmu.

Przeciwciała terapeutyczne lub monoklonalne działają w podobny sposób, ale zamiast tego są to przeciwciała "stworzone przez człowieka", zaprojektowane raczej do atakowania komórek nowotworowych niż mikroorganizmów. Przeciwciała przyłączają się do antygenów (markerów białkowych) na powierzchni komórek nowotworowych, tak jak klucz pasowałby do zamka. Gdy komórki nowotworowe zostaną w ten sposób oznaczone lub otagowane, inne komórki układu odpornościowego zostaną ostrzeżone, aby zniszczyć komórkę. Możesz myśleć o przeciwciałach monoklonalnych, które są podobne do pomarańczowej farby w sprayu, które możesz zobaczyć na chorym drzewie. Etykieta jest sygnałem, że komórka (lub drzewo) powinny zostać usunięte.

Inny typ przeciwciała monoklonalnego może zamiast tego przyłączać się do antygenu w komórce rakowej, aby zablokować sygnał wzrostu od uzyskania dostępu. W takim przypadku byłoby tak, jakby umieścić klucz w zamku, aby inny klucz - sygnał wzrostu - nie mógł się połączyć. Leki Erbitux (cetuksymab) i Vectibix (panitumumab) działają poprzez połączenie i hamowanie receptora EFGR (antygenu) na komórkach rakowych. Ponieważ receptor EGFR jest w ten sposób "zablokowany", sygnał wzrostu nie może się przyczepić i powiedzieć komórce rakowej, że się dzieli i rośnie.

Powszechnie stosowanym przeciwciałem monoklonalnym jest lek Rituxan (rytuksymab) przeciwko chłoniakom. Te przeciwciała wiążą się z antygenem zwanym CD20 - markerem nowotworowym znajdującym się na powierzchni nowotworowych limfocytów B w niektórych chłoniakach z limfocytów B.

Przeciwciała monoklonalne są obecnie zatwierdzone w przypadku kilku nowotworów. Przykłady obejmują:

Innym rodzajem przeciwciała monoklonalnego jest bispecyficzne przeciwciało. Te przeciwciała wiążą się z dwoma różnymi antygenami. Jeden oznacza komórkę nowotworową, a drugi działa w celu rekrutacji komórki T i połączenia tych dwóch elementów. Przykładem jest Blincyto (blinatumomab).

Skoniugowane przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne powyżej działają same, ale przeciwciała mogą również być przyłączone do leku chemioterapeutycznego, substancji toksycznej lub cząsteczki radioaktywnej w metodzie leczenia zwanej sprzężonym monoklonalnym przeciwciałem . Słowo sprzężone oznacza "przywiązany". W tej sytuacji "ładunek" dostarczany jest bezpośrednio do komórki rakowej. Poprzez przyłączenie przeciwciała do antygenu w komórce rakowej i dostarczenie "trucizny" (leku, toksyny lub cząsteczki radioaktywnej) bezpośrednio do źródła, może nastąpić mniejsze uszkodzenie zdrowych tkanek. Niektóre leki z tej kategorii zatwierdzone przez FDA to:

Inhibitory punktów kontrolnych

Inhibitory punktów kontrolnych działają poprzez usunięcie hamulców z układu odpornościowego.

Jak wspomniano powyżej, układ odpornościowy ma kontrole i równowagę, tak aby nie nadwyrężał lub nie osiągał dobrych wyników. Aby nie dopuścić do nadprodukcji - i spowodować chorobę autoimmunologiczną - istnieją hamujące punkty kontrolne wzdłuż szlaku immunologicznego, które są regulowane, tak jak hamulce są używane do spowolnienia lub zatrzymania samochodu.

Jak zauważono powyżej, komórki rakowe mogą być trudne i oszukiwać układ odpornościowy. Jednym ze sposobów, w jaki to robią, są białka kontrolne. Białka kontrolne to substancje stosowane do tłumienia lub spowalniania układu odpornościowego. Ponieważ komórki nowotworowe powstają z normalnych komórek, mają zdolność tworzenia tych białek, ale wykorzystują je w nieprawidłowy sposób, aby uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy. PD-L1 i CTLA4 są białkami punktu kontrolnego, które ulegają ekspresji w większej liczbie na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Innymi słowy, niektóre komórki nowotworowe znajdują sposób na wykorzystanie tych "normalnych białek" w nieprawidłowy sposób; w przeciwieństwie do nastolatka, który może mieć główną stopę na akceleratorze samochodu, białka te stawiają stopę na hamulcu układu odpornościowego.

Leki zwane inhibitorami punktów kontrolnych mogą wiązać się z tymi białkami kontrolnymi, takimi jak PD-L1, zasadniczo zwalniając hamulce, dzięki czemu układ odpornościowy może wrócić do pracy i zwalczyć komórki rakowe.

Przykłady aktualnie stosowanych inhibitorów punktów kontrolnych obejmują:

Obecnie badania koncentrują się na korzyściach z połączenia dwóch lub więcej leków w tej kategorii. Na przykład stosowanie inhibitorów PD-1 i CTLA-4 razem (Opdivo i Yervoy) jest obiecujące.

Adoptive Cell Transfer i CAR T-cell Therapy

Terapie adoptywne komórek i CAR-T to metody immunoterapii, które wzmacniają nasz system immunologiczny. Upraszczając, przekształcają nasze komórki walczące z rakiem w lepszych wojowników, zwiększając ich umiejętności bojowe lub ich liczbę.

Adoptive Cell Transfer

Jak zauważono wcześniej, jednym z powodów, dla których nasze układy odpornościowe nie zwalczają dużych guzów jest to, że są one po prostu obezwładnione i przewyższają liczebnie. Analogicznie można pomyśleć o tym, że 10 żołnierzy na froncie zmierza przeciwko stu tysiącom przeciwników (komórek rakowych). Te zabiegi wykorzystują walkę żołnierzy, ale zwiększają liczbę żołnierzy na linii frontu.

Dzięki tym zabiegom lekarze najpierw usuwają komórki T z regionu otaczającego nowotwór. Po zebraniu komórek T są one hodowane w laboratorium (i aktywowane za pomocą cytokin). Po odpowiednim rozmnożeniu są one następnie wstrzykiwane z powrotem do organizmu. Zabieg ten doprowadził do wyleczenia niektórych osób z czerniakiem.

Terapia T-cell CAR

Kontynuując analogię samochodową z powyższego, terapia CAR T-cell może być uważana za układ odpornościowy "dostrajany". CAR oznacza chimeryczny receptor antygenu. Chimeryczny to termin oznaczający "połączony". W tej terapii przeciwciało łączy się z (przyłączonym do) receptorem komórek T.

Podobnie jak w przypadku adopcyjnego transferu komórek, najpierw zbiera się komórki T z regionu nowotworu. Twoje własne komórki T są następnie modyfikowane w celu ekspresji białka określanego jako chimeryczny receptor antygenu lub CAR. Ten receptor na twoich komórkach T pozwala im przywiązać się do receptorów na powierzchni komórek rakowych, aby je zniszczyć. Innymi słowy, pomaga twoim komórkom T w rozpoznawaniu komórek rakowych.

Nie ma jeszcze żadnych zatwierdzonych terapii komórkami T CAR, ale są one testowane w badaniach klinicznych z zachęcającymi wynikami, szczególnie przeciw białaczce i czerniakowi.

Rakoterapia Szczepionki

Szczepionki przeciwnowotworowe to szczepionki, które działają zasadniczo poprzez szybkie rozpoczęcie reakcji odpornościowej na raka. Możesz usłyszeć o szczepionkach, które mogą pomóc w zapobieganiu rakowi, takich jak wirus zapalenia wątroby typu B i HPV, ale szczepionki przeciwnowotworowe są stosowane z innym celem - aby zaatakować już istniejącego raka.

Kiedy jesteś immunizowany przeciwko, powiedzmy, tężcowi, twój układ odpornościowy jest wystawiony na niewielką ilość zabitych tężcowi. Widząc to, twoje ciało rozpoznaje je jako obce, wprowadza je do komórki B (limfocyt B), która następnie wytwarza przeciwciała. Jeśli znów jesteś narażony na tężec, jak na przykład na zardzewiały gwóźdź, twój układ odpornościowy jest gotowy do ataku.

Istnieje kilka sposobów wytwarzania tych szczepionek. Szczepionki przeciwko rakowi można wytwarzać przy użyciu albo komórek nowotworowych, albo substancji wytwarzanych przez komórki nowotworowe.

Przykładem szczepionki przeciwnowotworowej stosowanej w Stanach Zjednoczonych jest Provenge (sipuleucel-T) w przypadku raka prostaty. Szczepionki przeciwnowotworowe są obecnie testowane na kilka nowotworów, a także w celu zapobiegania nawrotom raka piersi.

W przypadku raka płuc, na Kubie badano dwie odrębne szczepionki, CIMAvax EGF i Vaxina (astrotumomab-ałun), na niedrobnokomórkowy rak płuca. Uważa się, że te szczepionki, które zwiększają przeżycie wolne od progresji u niektórych osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca , również są badane w Stanach Zjednoczonych. Te szczepionki działają poprzez uzyskanie układu odpornościowego do wytwarzania przeciwciał przeciw receptorom naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). EGFR to białko na powierzchni komórek, które ulega nadmiernej ekspresji u niektórych osób z rakiem płuc.

Wirusy onkolityczne

Stosowanie wirusów onkolitycznych określano analogicznie jako "dynamit dla komórek rakowych". Kiedy myślimy o wirusach, zwykle myślimy o czymś złym. Wirusy, takie jak przeziębienie, infekują nasze komórki, wchodząc do komórek, namnażając się i ostatecznie powodując pękanie komórek.

Wirusy onkolityczne są używane do "infekowania" komórek nowotworowych. Te zabiegi wydają się działać na kilka sposobów. Wchodzą do komórki rakowej, rozmnażają się i powodują pęknięcie komórki, ale także uwalniają antygeny do krwioobiegu, co przyciąga więcej komórek odpornościowych, aby przybyć i zaatakować.

Nie ma żadnych terapii onkolitycznych, które zostałyby zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych, ale są one badane w badaniach klinicznych nad kilkoma rodzajami raka.

Cytokiny (modulatory układu immunologicznego)

Modulatory układu immunologicznego są formą immunoterapii dostępnej od wielu lat. Te terapie są określane jako "niespecyficzna immunoterapia". Innymi słowy, pomagają układowi odpornościowemu zwalczyć każdego najeźdźcę, w tym raka. Te immunoregulujące substancje - cytokiny - w tym zarówno interleukiny (IL), jak i interferony (IFN), akcentują zdolność komórek odpornościowych do walki z rakiem.

Przykłady obejmują IL-2 i IFN-alfa, które są stosowane w przypadku raka nerki i czerniaka wśród innych nowotworów.

Adiuwantowa immunoterapia

BCG jest jedną z form immunoterapii adiuwantowej, która jest obecnie zatwierdzona do leczenia raka. BCG oznacza Bacillus Calmette-Guerin i jest szczepionką stosowaną w niektórych częściach świata jako ochrona przed gruźlicą. Może być również stosowany w leczeniu raka pęcherza. Szczepionka, zamiast podawana jako szczepionka, jest zamiast tego wstrzykiwana do pęcherza. W pęcherzu szczepionka wywołuje niespecyficzną odpowiedź, która pomaga w walce z rakiem.

Skutki uboczne

Jedną z nadziei było to, że immunoterapia szczególnie dotyczy raka, że ​​te terapie będą miały mniej skutków ubocznych niż tradycyjne leki do chemioterapii. Podobnie jak wszystkie terapie przeciwnowotworowe, leki immunoterapeutyczne mogą powodować niepożądane reakcje, które różnią się w zależności od kategorii immunoterapii, a także konkretnych leków. W rzeczywistości, jednym ze sposobów, w jaki opisane są te efekty, jest "wszystko, co to jest" - "itis" jest sufiksem oznaczającym stan zapalny.

Przyszłość

Dziedzina immunoterapii jest ekscytująca, ale musimy się jeszcze wiele nauczyć. Na szczęście, czas potrzebny na zastosowanie nowych metod leczenia u osób chorych na raka również ulega poprawie, podczas gdy w przeszłości między odkryciem narkotyku a czasem jego użycia klinicznego upłynął długi czas. Przy takich lekach, w których opracowuje się leki, badając konkretne problemy w leczeniu nowotworów, czas rozwoju jest często znacznie krótszy.

W związku z tym zmienia się również zastosowanie badań klinicznych. W przeszłości badania fazy 1 - pierwsze próby, w których testowano nowy lek na ludziach - były uważane za bardziej "wysiłki". Zostały one zaprojektowane bardziej jako metoda poprawy opieki medycznej dla osób w przyszłości, a nie dla osób biorących udział w badaniu. Teraz te same próby mogą zaoferować niektórym ludziom jedyną dostępną możliwość życia z chorobą. Poświęć chwilę, aby dowiedzieć się więcej o badaniach klinicznych , a także o tym, jak ludzie znajdują badania kliniczne na raka .

> Źródła:

> Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej. Cancer.Net. Immunoterapia: Advance of the Year w 2016 roku. 02/04/16.

> Farkona, S., Diamandis, E. i I. Blasutig. Immunoterapia nowotworów: początek końca raka? . BMC Medicine . 2016. 14 (1): 73.

> Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. i in. Definicje, punkty końcowe i kliniczne projekty prób dla nie-mięśniowo-inwazyjnego raka pęcherza moczowego: zalecenia Międzynarodowej Grupy Raka Pęcherza. Journal of Clinical Oncology . 2016. 34 (16): 1934-44.

> Lu, Y. i P. Robbins. Kierowanie neoantygenów w immunoterapii nowotworów. Międzynarodowa immunologia . 2016 19 maja. (Epub przed drukowaniem).

> Mittendorf, E. i G. Peoples. Wstrzykiwanie nadziei - przegląd szczepionek przeciw rakowi piersi. Onkologia . 2016. 30 (5): pii: 217054.

> Narodowy Instytut Raka. CAR T-Cell Therapy: Inżynieria komórek odpornościowych pacjentów w leczeniu ich nowotworów. Zaktualizowano 16.10.14. CAR T-Cell Therapy: Inżynieria komórek odpornościowych pacjentów w leczeniu ich nowotworów

> Narodowy Instytut Raka. Immunoterapia. 04/29/15.

> Narodowy Instytut Raka. Immunoterapia: zastosowanie systemu immunologicznego w leczeniu raka. Zaktualizowano 14.09.2015.

> Parafia, C. Immunoterapia nowotworów: Przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Immunologia i biologia komórki . 2003. 81: 106-113.

> Redman, J., Hill, E., AlDeghaither, D. i L. Weiner. Mechanizmy działania przeciwciał terapeutycznych na raka. Immunologia molekularna . 2015. 67 (2 Pt A): 28-45.

> Vilgelm, A., Johnson, D. i A. Richmond. Kombinatoryczne podejście do immunoterapii nowotworów: siła w liczbach. Journal of Leukocyte Biology . 2 czerwca 2016 r. (Epub przed drukiem).