Odkrywanie biomarkerów, które mogą przewidywać prawdopodobieństwo zmniejszenia się liczby zachorowań na raka
Pomysł użycia własnego układu odpornościowego do walki z rakiem nie jest nowością, ale przekształcenie tej koncepcji w praktykę lekarską było ciężką walką.
Dobrą wiadomością jest to, że wraz z niedawnym sukcesem leków zwanych inhibitorami punktów kontrolnych , reaktywowano zastosowanie immunoterapii w leczeniu raka. Teraz, oprócz opracowania większej liczby inhibitorów punktów kontrolnych, naukowcy poszukują sposobów na lepszą identyfikację najlepszych kandydatów na takie leki.
Innymi słowy, eksperci chcą zebrać razem, którzy pacjenci będą najbardziej korzystać z tego rodzaju immunoterapii, co oznacza, że ich rak najprawdopodobniej zmniejszy się lub nawet zniknie w wyniku tego leczenia.
Odpowiedzi nie są proste, warto więc poświęcić trochę czasu na zrozumienie podstaw tych zaawansowanych badań.
Odpowiedź na blokadę punktu kontrolnego immunologicznego: Biomarkery
Naukowcy badają sposoby identyfikowania immunoterapii, które będą najskuteczniejsze dla każdego pacjenta. Najlepiej byłoby, gdyby onkolog (lekarz, który specjalizuje się w leczeniu raka) chciałby przetestować komórki nowotworowe danej osoby pod kątem biomarkera (lub wielu biomarkerów).
Te biomarkery przewidywałyby, że osoba jest w stanie zareagować na swoistą immunoterapię. W ten sposób czas i potencjał niepożądanych skutków nie są marnowane na lek, który jest już znany jako mniej skuteczny w przypadku tego typu komórek rakowych.
Trzy przykłady biomarkerów nowotworowych, które mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi osoby na inhibitory punktów kontrolnych obejmują:
- Ekspresja PD-L1 (czy komórki w obrębie guza eksprymują białko zwane zaprogramowanym ligandem śmierci 1)
- Obciążenie mutacyjne (czy komórki w obrębie guza wykazują wysokie wskaźniki mutacji genetycznych)
- Niedopasowanie stanu naprawy (czy w komórce guza niedostateczna lub niedoskonała naprawa niedopasowania)
Zbadajmy te trzy biomarkery bardziej szczegółowo.
W ten sposób można uchwycić trochę nauki, dlaczego inhibitor punktu kontrolnego układu immunologicznego może działać dla jednej osoby, a nie innej.
Wyrażenie PD-L1
PDL-1 jest białkiem wyrażanym na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Jego celem jest oszukiwanie układu odpornościowego w myśleniu, że komórki rakowe są zdrowe lub "dobre". W ten sposób nowotwór unika ataku układu odpornościowego - podstępnej, ale wyrafinowanej i wymijającej taktyki.
Istnieją jednak leki blokujące PD-L1 . W ten sposób rak zostaje wykryty przez układ odpornościowy, ponieważ komórki rakowe utraciły swoją maskę, że tak powiem. Leki blokujące PD-L1 nazywane są inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego i obejmują:
- Tecentriq (atezolizumab): blokuje PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokuje PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokuje PD-L1
Leki te były pomocne w leczeniu wielu różnych nowotworów, takich jak rak pęcherza, niedrobnokomórkowy rak płuc i rak skóry Merkel.
Istnieją również inhibitory punktów kontrolnych, które blokują PD-1 (który wiąże się z PD-L1 i może być również wyrażany przez komórki nowotworowe) i obejmują one:
- Opdivo (niwolumab): blokuje PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokuje PD-1
Badania pokazują, że leki te są użyteczne w leczeniu nowotworów takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak nerki, rak pęcherza, raki głowy i szyi i chłoniak Hodgkina.
Poszukując biomarkerów, które mogłyby wpłynąć na prawdopodobieństwo odpowiedzi osoby na jeden z powyższych leków, badacze rozpoczęli testowanie komórek nowotworowych pod kątem PD-L1. Rzeczywiście, podczas gdy badania wykazują, że ekspresja PD-L1 jest jedynym czynnikiem najbliżej związanym z odpowiedzią na bloker PD-L1 lub PD-1, wciąż należy przeprowadzić dalsze badania.
Innymi słowy, sama ekspresja PD-L1 może nie być wystarczającym wskaźnikiem, czy rak pacjenta zmniejszy się lub zniknie z jednym z wymienionych powyżej leków. To nie jest doskonały biomarker, ale jak dotąd dobry.
Mutacyjne obciążenie
Oprócz ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, naukowcy badali związek między ładunkiem mutacyjnym nowotworu a jego odpowiedzią na inhibitor punktu kontrolnego.
Po pierwsze, aby zrozumieć, czym jest ładunek mutacyjny, trzeba zrozumieć, czym jest mutacja i jak odnosi się ona do raka.
Co to jest mutacja?
Mutacja to zmiana w sekwencji DNA tworzącej gen. Mutacje mogą być dziedziczne (co oznacza, że zostały przekazane przez rodziców) lub nabyte.
Przy nabytych mutacjach mutacja występuje tylko w komórkach somatycznych (wszystkie komórki w ciele, ale komórki jajowe i plemniki), więc nie można ich przekazać następnemu pokoleniu. Nabyte mutacje mogą wystąpić z czynników środowiskowych, takich jak uszkodzenie lub palenie przez słońce, lub z błędu, który powstaje, gdy DNA komórki samo się kopiuje (zwane replikacją).
Podobnie jak w normalnych komórkach, nabyte mutacje występują również w komórkach nowotworowych, a niektóre typy nowotworów mają wyższy wskaźnik mutacji niż inne. Na przykład, dwoma typami raka, które mają dużą liczbę mutacji somatycznych są rak płuc , od ekspozycji na dym papierosowy i czerniak , od ekspozycji na słońce.
Co to jest duże obciążenie mutacyjne?
Istnieją badania sugerujące, że nowotwory z wysokim odsetkiem mutacji somatycznych (większy ładunek mutacji) częściej reagują na inhibitory punktów kontrolnych niż guzy o niższym odsetku mutacji genetycznych.
Ma to sens, ponieważ przy większej liczbie mutacji nowotwór teoretycznie byłby bardziej rozpoznawalny dla układu immunologicznego danej osoby. Innymi słowy, trudno jest ukryć się z tymi wszystkimi nieprawidłowościami w sekwencji genów.
W rzeczywistości te nowe sekwencje genów kończą się tworzeniem nowych białek specyficznych dla guza zwanych neoantygenami. To te neoantygeny, które miejmy nadzieję rozpoznają przez układ odpornościowy i zaatakowane (nazywane immunogennymi neoantygenami rakowymi, ponieważ wywołują odpowiedź immunologiczną).
Status naprawy niezgodności
Ciało ludzkie przechodzi ciągły proces naprawy w celu naprawienia błędów DNA powstałych podczas replikacji komórek. Ten proces naprawy błędów DNA nazywa się niedopasowaniem.
Badania nad inhibitorami punktów kontrolnych wykazały, że stan naprawy niedopasowania guza może być wykorzystany do przewidywania odpowiedzi pacjenta na immunoterapię. W szczególności, guzy, które mają niedobór naprawy niedopasowań (co oznacza, że obie kopie genu naprawy niedopasowania są zmutowane lub wyciszone) nie mogą naprawić błędów DNA.
Jeśli komórki nowotworowe mają zmniejszoną zdolność do naprawy uszkodzeń DNA, mogą gromadzić wiele mutacji, które czynią je rozpoznawalnymi dla układu odpornościowego . Innymi słowy, zaczynają wyglądać coraz bardziej od normalnych (nierakowych) komórek.
Badania pokazują, że nowotwory z niedopasowaniem do niedopasowania zawierają wiele białych krwinek, które pozostawiły krwioobieg, aby dostać się do guza - co jest oznaką silnej odpowiedzi immunologicznej i wskazaniem, że ten nowotwór jest znacznie bardziej podatny na immunoterapię.
Jest to przeciwieństwo nieprawidłowych nowotworów powodujących niedopasowanie, wykazujących niewielką infiltrację nowotworów białych ciałek krwi.
Rak i układ odpornościowy: złożona interakcja
Pojawienie się immunoterapii, które celują w białka kontrolne, przyniosło ekscytację i nadzieję tym, którzy leczyli i znosili raka. Jednak biorąc pod uwagę niedoskonały biomarker ekspresji PD-L1, należy zidentyfikować i zbadać inne wiarygodne biomarkery. Mimo, że ładunek mutacyjny i niedopasowanie naprawy DNA są znakomitym początkiem, testy wciąż wymagają walidacji w celu zastosowania u pacjentów.
Dzięki temu ustalenie, czy dana osoba może odpowiedzieć na swoistą immunoterapię, najprawdopodobniej będzie pochodzić z analizy wielu rodzajów danych - czyli tak zwanego profilu genetycznego guza.
Słowo od
Na koniec, ważne jest, aby nie grzęznąć w skomplikowanych szczegółach przedstawionych tutaj.
Raczej, proszę zrozumieć, że chociaż obiecujące i niezwykle ekscytujące, inhibitory punktów kontrolnych są zatwierdzone przez FDA tylko w leczeniu określonych typów i stadiów raka. Mogą być lub nie być odpowiedzią dla Ciebie lub kogoś bliskiego, ale pokazują ogromny postęp w opracowywaniu nowych metod leczenia raka. Tak czy inaczej, pozostań pełen nadziei i kontynuuj swoją prężną podróż.
> Źródła:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Immunoterapia nowotworów: początek końca raka? BMC Med . 2016 5 maja, 14: 73.
> Le Dt et al. Blokada PD-1 w guzach z niedopasowaniem do niedopasowania. N Eng J Med . 2015 25 czerwca; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV i in. Walidacja biomarkerów w celu przewidywania odpowiedzi na immunoterapię w raku: Tom 1 - walidacja przedanalityczna i analityczna. J Immunother Cancer . 2016 15 listopada; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Uszkodzenie DNA i naprawa biomarkerów odpowiedzi immunologicznej. Cancer Discov . 2017 lipiec; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Zasady immunoterapii nowotworów. Atkins MB, wyd. Aktualny. Waltham, MA: UpToDate Inc.