Nasze systemy odpornościowe są prawdziwymi cudami - utrzymują pod kontrolą nasze rojne bakterie jelitowe; zwalczają zaporę atakujących wirusów i skutecznie eliminują większość nowotworów na początku, zanim staną się problemem. Ważne odkrycia w dziedzinie immunoterapii w ciągu ostatnich 20 lat doprowadziły do znaczącego rozwoju nowych terapii, które jeszcze bardziej poprawiają funkcjonowanie układu odpornościowego.
Ewolucja immunoterapii
Zanim przejrzysz opcje immunoterapii raka prostaty, zauważ, że było wiele fałszywych początków i przedwczesnych deklaracji zwycięstwa na drodze do skutecznej immunoterapii. Na przykład, FDA zatwierdziła interleukinę 2 na czerniaka 20 lat temu. Pomimo zaledwie 10-procentowego odsetka odpowiedzi i silnie toksycznych efektów, interleukina 2 dawała cień nadziei w momencie, gdy przerzutowy czerniak był całkowicie beznadziejny i nieuleczalny. Lek był małą, ale pełną nadziei zachętą do przyszłej, skuteczniejszej terapii.
Teraz słyszymy o dramatycznych zwrotach w dziedzinie leczenia czerniaka. Na przykład ostatnio media kazały nam przygotować się do końca prezydenta Jimmy'ego Cartera - jego czerniak rozprzestrzenił się w mózgu. Wtedy pozorny cud - nowy lek immunoterapeutyczny - uczynił go wolnym od raka. Fałszywe wiadomości? Ani trochę. Nowoczesna immunoterapia może przekształcić beznadziejne sprawy w remisje.
W jaki sposób dokonuje się radykalny postęp? Nastąpiło ogromne pogłębienie naszego zrozumienia działania wewnętrznego układu odpornościowego. Mówiąc prosto, wiemy teraz, że układ odpornościowy składa się z trzech głównych komponentów:
- Komórki regulatorowe, zwane TRegami, utrzymują nadmierną aktywność układu odpornościowego przed wymykaniem się spod kontroli.
- Zabójcze komórki T atakują komórki rakowe i zabijają je.
- Komórki dendrytyczne działają jak komórki wykrywające, wyszukują i lokalizują raka, a następnie kierują układem odpornościowym, aby wiedział, które komórki zniszczyć. Komórki dendrytyczne, po wykryciu raka, kierują komórkami zabójcy do "domu w środku" i atakują raka.
Provenge na raka prostaty
Rak prostaty był stosunkowo wczesnym uczestnikiem partii immunologicznej, gdy Provenge został zatwierdzony przez FDA w 2010 roku. Zatwierdzenie FDA zostało oparte na wynikach randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, które wykazały, że Provenge poprawia średnią długość życia mężczyźni z zaawansowanym rakiem prostaty o 22,5 procent.
Provenge działa innowacyjną metodą zwiększającą aktywność komórek dendrytycznych. Jak zauważono wcześniej, komórki dendrytyczne są "krwawymi" układu odpornościowego, zdolnymi do wykrywania i lokalizowania komórek rakowych. Proces Provenge opiera się na ekstrakcji krwi z leukaferezą w celu usunięcia komórek dendrytycznych. Komórki te są następnie przetwarzane w laboratorium, umożliwiając im rozpoznanie kwaśnej fosfatazy prostaty (PAP) - wspólnej cechy molekularnej zlokalizowanej na powierzchni komórek raka prostaty. Po aktywacji komórki dendrytyczne są infuzowane z powrotem do krwi pacjenta, gdzie stymulują komórki T zabójców, aby lepiej zidentyfikować i zaatakować komórki rakowe, ponieważ zostały one włączone do identyfikacji cechy powierzchni PAP i wykorzystania jej jako celu.
Provenge może być uważany za najlepszą spersonalizowaną terapię przeciwnowotworową, ponieważ komórki dendrytyczne są filtrowane z krwi każdego pacjenta, wzmocnione w laboratorium w celu zaatakowania komórek raka prostaty, a następnie reinfused z powrotem do tego samego pacjenta. Tak ekscytujące, jak brzmi ta technologia, zaskakujące może być usłyszenie, że lekarze i pacjenci tylko powoli ogarniają ideę używania Provenge. Ten letargiczny stosunek do przyjęcia Provenge był nieoczekiwany, gdy Provenge po raz pierwszy pojawił się na rynku, biorąc pod uwagę popularność wielu alternatywnych terapii wzmacniających układ odpornościowy, takich jak Graviola, grzyby shiitake, pau de arco i herbata ESSIAC.
Dlaczego należy się wahać, czy użyć zatwierdzonej przez FDA terapii immunologicznej?
Krytyka
Krytycy wskazali, że Provenge jest drogi, a przeciętny odbiorca żyje tylko trzy lub cztery miesiące. Jednak w prawdziwym świecie terapii przeciwnowotworowej (a nie świata badań klinicznych) jest to błędne założenie. Mężczyźni biorący udział w badaniach klinicznych nie są reprezentatywni dla typowych pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących zatwierdzone przez FDA terapie. Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni przechodzący badania kliniczne mają o wiele bardziej zaawansowaną chorobę. Dzieje się tak dlatego, że pacjenci opóźniają wejście do badania klinicznego do czasu, aż standardowe leczenie zakończy się niepowodzeniem.
Dlatego przeżycie mężczyzn w badaniu klinicznym jest zwykle stosunkowo krótkie, niezależnie od rodzaju podawanego leczenia. Niemniej jednak, wszelkie udowodnione leki przedłużające przeżycie w tych niesprzyjających okolicznościach muszą być konsekwencją. Dlatego leki wykazujące przedłużenie przeżycia otrzymują aprobatę FDA. Chodzi o to, że lek pokaże lepsze wyniki, gdy będzie stosowany w leczeniu mężczyzn na wcześniejszym etapie.
Leczenie na różnych etapach
Założenie, że Provenge ma większy wpływ, gdy jest używane w leczeniu raka gruczołu krokowego na wcześniejszym etapie, zostało zbadane poprzez ponowną analizę oryginalnych danych, które doprowadziły do wstępnego zatwierdzenia Provenge przez FDA. Ponowna analiza wykazała, że mężczyźni z wczesną fazą choroby rzeczywiście mają o wiele większy stopień przedłużenia przeżycia. W rzeczywistości ilość przedłużenia przeżycia stawała się coraz większa, gdy Provenge rozpoczęło się wcześniej.
W ramach tej ponownej analizy oceniano cztery grupy mężczyzn, podzielone na kategorie według różnych poziomów PSA na początku leczenia produktem Provenge: mężczyźni z poziomem PSA poniżej 22, mężczyźni z PSA między 22 a 50, mężczyźni z PSA między 50 a 134 oraz mężczyźni z PSA większym niż 134.
Poniższa tabela podsumowuje przeżycie mężczyzn leczonych preparatem Provenge w porównaniu z mężczyznami leczonymi placebo, podzielonymi przez poziom PSA na początku Provenge. Różnica przeżycia netto (w miesiącach) między preparatem Provenge a placebo jest wymieniona jako ostatnia.
Poziom PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Liczba pacjentów | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15,0 | 15.6 |
Różnica przetrwania | 13,0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Jak pokazuje tabela, istniała przewaga przeżycia dla wszystkich grup leczonych preparatem Provenge w porównaniu z mężczyznami otrzymującymi placebo. Jednak poziom poprawy przeżycia był największy u mężczyzn, którzy rozpoczęli Provenge, gdy PSA był najniższy. Mężczyźni, którzy rozpoczęli Provenge, gdy ich PSA było poniżej 22 lat, żyli o 13 miesięcy dłużej niż mężczyźni na podobnym etapie, którzy byli leczeni placebo. Mężczyźni na bardzo zaawansowanym etapie, z poziomami PSA powyżej 134, żyli tylko kilka miesięcy dłużej niż mężczyźni, którzy otrzymywali placebo.
Podanie
Nayayerzy kwestionują skuteczność Provenge z innego powodu. Większość typów skutecznej terapii prostaty, takich jak terapia hormonalna i chemioterapia, indukuje spadek poziomu PSA. Ale z Provenge zwykle tak nie jest. Ludzie zastanawiają się zatem, w jaki sposób Provenge może przedłużyć przetrwanie?
Zapominają, że skuteczność standardowych terapii raka prostaty, takich jak chemioterapia i blokada hormonalna, jest podtrzymywana przez ciągłe stosowanie. Po zakończeniu leczenia działanie przeciwnowotworowe ustaje, a rak wznawia się.
Z drugiej strony układ odpornościowy, po aktywacji, ma trwały ciągły efekt. Dlatego nawet jeśli Provenge powoduje jedynie minimalne opóźnienie w postępie choroby, ponieważ efekt jest ciągły, występuje kumulacyjny efekt przez pozostałą część życia pacjenta. Im dłużej człowiek żyje, tym większa jest korzyść.
Śledzenie przerzutów raka
Na podstawie danych przedstawionych w powyższej tabeli można logicznie wyciągnąć wniosek, że Provenge należy rozpocząć natychmiast u każdego mężczyzny, u którego zdiagnozowano klinicznie istotnego raka prostaty . Niestety, towarzystwa ubezpieczeniowe obejmują jedynie leczenie Provenge po tym, jak u mężczyzn rozwinie się oporność na hormon (Lupron) i przerzuty nowotworowe. Ponieważ w większości przypadków oporność na hormony występuje przed przerzutami, mężczyźni z nawrotowym rakiem gruczołu krokowego, którzy kontrolują swoje PSA za pomocą Lupronu, powinni zwracać uwagę na wzrost PSA. Oporność na hormony określa się jako wzrost PSA podczas stosowania Lupronu lub jakiegokolwiek leku podobnego do Lupronu.
Przy pierwszym wskazaniu, że PSA zaczyna rosnąć, mężczyźni powinni rozpocząć energiczne poszukiwania przerzutów. Obecnie skany PET są najlepszym sposobem na znalezienie przerzutów, podczas gdy PSA jest nadal w stosunkowo niskim zakresie, powiedzmy poniżej dwóch. Istnieje wiele różnych rodzajów skanów PET, które należy rozważyć przy użyciu: skanów kości F18, Axumin, octanu C11, choliny C11 lub Galma68 PSMA. Jeśli te skany początkowo nie wykryją choroby przerzutowej, należy je powtarzać co najmniej raz na sześć miesięcy, dopóki nie zostanie zlokalizowana choroba przerzutowa, po czym Provenge powinien zostać niezwłocznie zainicjowany.
Inny rodzaj immunoterapii
W ciągu ostatnich 30 lat wiele prób opanowania systemu odpornościowego zawiodło. Zaczynamy się uczyć, że te niepowodzenia są wynikiem nadmiernej aktywności składnika regulacyjnego układu odpornościowego. Ilekroć organizm generuje jakąkolwiek nową aktywność immunologiczną, sama aktywność stymuluje samoregulację, aby stłumić rosnącą odpowiedź immunologiczną. Ma to zapobiegać rozwojowi szkodliwych chorób immunologicznych, takich jak toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów lub stwardnienie rozsiane.
Teraz naukowcy dowiedzieli się, że komórki nowotworowe wykorzystują ten regulacyjny składnik układu odpornościowego poprzez wytwarzanie hormonów hamujących odpowiedź immunologiczną. Hormony te uśpienia układ odpornościowy do snu, umożliwiając w ten sposób rozmnażanie się komórek rakowych, utrzymując komórki T zabójcy na dystans. Komórki regulatorowe, komórki Treg, są w pewnym sensie "porwane" i wykorzystywane jako tarcza, aby zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe naszego układu odpornościowego. Ta niezdolność układu odpornościowego do atakowania raka nie wynika z osłabienia odporności; raczej jest to supresja immunologiczna ze zwiększonej aktywności regulacyjnej wywoływanej przez komórki rakowe. Przy takim nowym zrozumieniu zaprojektowano specjalne środki farmaceutyczne, aby zrekompensować ten problem.
Yervoy jest takim lekiem, który jest zatwierdzony przez FDA do leczenia czerniaka. Yervoy działa poprzez blokowanie CTLA-4, regulacyjnego "przełącznika" na powierzchni komórek Treg. Kiedy ten przełącznik jest włączony, aktywność regulacyjna zostaje zwiększona, a układ odpornościowy zostaje stłumiony. Kiedy Yervoy wyłącza CTLA-4, działanie hamujące komórek Treg jest tłumione, a efektem netto jest zwiększona aktywność układu odpornościowego.
Wstępne badania oceniające Yervoy u mężczyzn z rakiem prostaty są obiecujące, szczególnie w połączeniu z promieniowaniem (patrz poniżej). Jednak nowsze badania sugerują, że inny lek blokujący regulację o nazwie Keytruda może działać lepiej.
Keytruda blokuje inny przełącznik regulacyjny o nazwie PD-1. Wstępne badania na pacjentach z rakiem prostaty sugerują, że Keytruda może wywoływać większy efekt przeciwnowotworowy niż Yervoy i powodować mniej efektów ubocznych. Jeśli te wstępne wyniki z Keytrudą zostaną potwierdzone, terapia skojarzona z preparatem Keytruda plus Provenge może być dobrym sposobem na dalsze zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej układu odpornościowego.
Abscopal Effect
Promieniowanie, skierowane na przerzutowy guz wykryty przez skan, jest kolejnym potencjalnym sposobem stymulowania układu odpornościowego w procesie zwanym efektem Abscopal. Kiedy wiązka promieniowania uszkadza komórki nowotworowe, komórki naszego układu odpornościowego zbliżają się do umierającego guza i usuwają resztki komórkowe. Efekt Abscopal polega zatem na tym, że komórki immunologiczne najpierw identyfikują specyficzne dla nowotworu cząsteczki na umierających komórkach nowotworowych, a następnie polują na komórki rakowe w innych częściach ciała, używając tych samych cząsteczek swoistych dla guza jako celów.
Istnieje kilka atrakcyjnych aspektów immunoterapii indukowanej promieniowaniem:
- Przy podawaniu wybiórczo i zręcznie nie występują w zasadzie żadne działania niepożądane.
- Leczenie objęte jest wszystkimi formami ubezpieczenia.
- Promieniowanie jest zwykle wystarczająco silne, aby wyeliminować atakowany guz.
- Łatwo połączyć promieniowanie punktowe z Provenge, Keytrudą lub obiema.
Słowo od
Nasze rozumienie immunoterapii raka prostaty postępuje szybko, ale wciąż jest w powijakach. Mimo to ekscytujące jest uświadomienie sobie, że dysponujemy już kilkoma skutecznymi narzędziami. Wyzwaniem jest nauczenie się, jak te nowe narzędzia mogą być wykorzystywane optymalnie, samodzielnie lub w połączeniu ze sobą. Zachowaj otwartą rozmowę z lekarzem na temat opcji immunoterapii, aby ustalić, czy są one odpowiednie dla Ciebie.
> Źródła:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologiczna immunoterapia komórkowa w przerzutowym raku gruczołu opornego na kastrację". W Drug Management of Prostate Cancer , str. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Immunoterapia Sipuleucel-T na raka prostaty opornego na kastrację". New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube i Suzanne L. Topalian. "Antagoniści PD-1 i PD-L1 w leczeniu raka." W seminariach onkologicznych , tom. 42, nie. 4, str. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti i Alessandro Sciarra. "Perspektywa immunoterapii raka prostaty." Rak 8, nie. 7 (2016): 64.