Co to są Inhibitory Integrase?

Silne leki preferowane w leczeniu pierwszego rzutu

Inhibitory integrazy (znane również jako inhibitory przeniesienia nici integrazy lub INSTI) są silną klasą leków przeciwretrowirusowych, które uniemożliwiają HIV włączenie kodu genetycznego (genomu) do DNA zainfekowanej komórki gospodarza. Czyni to poprzez blokowanie enzymu zwanego integrazą, a przez to uniemożliwia replikację wirusa HIV.

Isentress (ratelgravir) był pierwszym produktem Insti zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) 12 października 2007 r.

Wszystko wskazuje na to, że obecnie istnieją trzy zatwierdzone cząsteczki leku INSTI i cztery kombinacje leków o ustalonej dawce, w których składnikiem jest INSTI

Lek Dutrebis (ratelgravir + lamivudine) został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, ale nie jest obecnie dostępny w Stanach Zjednoczonych.

Producenci leków ViiV i Janssen Pharmaceuticals współpracują obecnie nad innym lekiem złożonym, który łączyłby dolutegrawir z lekiem Edurant (rilpilwiryna) . Inny obiecujący kandydat na INSTI, kabotegrawir, przechodzi badania kliniczne III fazy na ludziach.

Jako klasa leków, inhibitory integrazy są uważane za korzystne w leczeniu infekcji HIV, z łatwiejszymi wymaganiami dotyczącymi dawkowania, mniejszymi efektami ubocznymi, ulepszonymi profilami odporności i większą trwałością.

Jako takie, INSTI są klasyfikowane jako preferowane opcje leczenia w wielu wytycznych dotyczących HIV, w tym w USA

Aktualne wytyczne Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej USA umieszczają inhibitory integrazy jako preferowany środek pierwszego wyboru dla osób nowo leczonych z powodu HIV. W rzeczywistości spośród sześciu opcji leczenia zalecanych obecnie dla nowo leczonych pacjentów, pięć zawiera inhibitor integrazy jako główny środek leczniczy.

Jak działają inhibitory intergazy?

HIV integruje swój wirusowy genom w DNA komórki gospodarza w pięciostopniowym procesie:

  1. Enzym integrazy wiąże się z DNA wirusa HIV, z którego ten ostatni powstaje w procesie zwanym odwrotną transkrypcją .
  2. DNA HIV jest następnie przygotowywany do integracji w procesie zwanym cleaving, który dosłownie rozszczepia wirusową nić genetyczną, pozostawiając otwarte luki w jej strukturze.
  3. Rozcięta nić jest następnie wprowadzana do jądra komórki gospodarza przez por jądrowy .
  4. Po wejściu do jądra DNA HIV przenosi się do DNA gospodarza w tak zwanej reakcji przenoszenia nici. Na tym etapie wirusowy DNA dosłownie atakuje DNA komórki gospodarza, oddzielając wiązania, które utrzymują DNA gospodarza i łącząc się poprzez chemiczne przerwy w wirusowej nici DNA.
  5. Atak następnie wywołuje naturalną reakcję ochronną nazywaną naprawą szczeliny , w której komórka gospodarza automatycznie naprawi wszelkie uszkodzenia DNA, zasadniczo ułatwiając przejęcie jej kodowania genetycznego.

Po prostu poprzez blokowanie enzymu integrazy cały proces integracji zostaje przerwany, skutecznie kończąc cykl życia wirusa. Jednakże, ponieważ integracja jest tylko jednym z kilku etapów cyklu życia HIV, inne leki są stosowane w celu zahamowania innych etapów, dodatkowo zapobiegając replikacji HIV i zapewniając całkowite ograniczenie aktywności wirusa (mierzone przez obciążenie wirusowe HIV).

Skutki uboczne i rozważania

W przeciwieństwie do innych klas leków przeciw HIV, inhibitory integrazy działają bezpośrednio na mechanizmy wirusowe, a nie na komórki. Jako takie mają tendencję do znacznie mniejszego działania niepożądanego, głównie biegunki, nudności, zmęczenia, bólu głowy i bezsenności.

Większość z tych działań niepożądanych jest jednak przejściowa i zwykle ustępuje sama. W związku z tym, jeśli wystąpią jakiekolwiek niepożądane zdarzenia podczas przyjmowania kombinacji inhibitorów integrazy, natychmiast poinformuj lekarza lub przychodnię. Nie przerywaj leczenia bez konsultacji z wykwalifikowanym specjalistą. Przerwanie i zmiana przedwcześnie może wyrządzić więcej szkody niż pożytku.

Podobnie, podczas gdy inhibitory integrazy są mniej podatne na przedwczesną oporność na leki , należy unikać brakujących dawek lub przerw w leczeniu. Oporność pojawia się, gdy poziomy leku we krwi zaczynają spadać, umożliwiając pojawienie się zmutowanych wirusów i ich proliferację. Kiedy to nastąpi, twoje leki nie będą w stanie działać tak dobrze jak przedtem, aw niektórych przypadkach mogą zawieść.

Ponieważ inhibitory integrazy pozostają w krwioobiegu przez dłuższy okres czasu, są w stanie tłumić mutanty HIV nawet wtedy, gdy dawki są niekiedy pomijane. Ale ważne jest, aby zrozumieć, że długotrwałe przerwy są nierozważne, a codzienna przynależność pozostaje kluczem do sukcesu leczenia.

Źródła:

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA). "Zestaw do zatwierdzania leku - nazwa leku: Isentress (ratelgravir) 400 mg tabletki". Silver Spring, Maryland; 12 października 2007 r.

National Institute of Alergies and Infectious Diseases (NIAID) "Przedkliniczny rozwój leków przeciw HIV / AIDS". Bethesda, Maryland; zaktualizowano 21 lipca 2015 r.

Departament Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS). "Wytyczne dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u dorosłych i nastolatków zakażonych wirusem HIV". Rockville, Maryland; zaktualizowano 28 stycznia 2017 r .; dostęp do 24 marca 2017 r.

Craigie, R. i Bushman, F. "Integracja DNA HIV". Perspektywy Cold Spring Harbor w medycynie. Lipiec 2012; 2 (7): a006890.

Bushman, F .; Fujiwara, D .; i Craigie, R. "Włączenie retrowirusowego DNA skierowane przez białko integrujące HIV in vitro." Science. 28 września 1990 r .; 249 (4976): 1555-1558.