Wiele strategii niezbędnych do zapobiegania, eliminowania infekcji
Historia opracowywania szczepionek przeciwko HIV charakteryzuje się licznymi porażkami i rozczarowaniami, z których każdy "przełom" przedstawia jeszcze więcej wyzwań i przeszkód do przezwyciężenia. Często zdaje się, że jeden krok naprzód, który napotykają badacze, sprawia, że nieprzewidziane przeszkody przywracają je o jeden, a nawet dwa kroki.
Pod pewnymi względami jest to rzetelna ocena, biorąc pod uwagę, że musimy jeszcze zobaczyć realnego kandydata na szczepionkę.
Z drugiej strony naukowcy dokonali ogromnych postępów w ostatnich latach, uzyskując lepszy wgląd w złożoną dynamikę infekcji HIV i reakcję organizmu na taką infekcję. Takie poruszenia są tak zaawansowane, że niektórzy uważają, że szczepionka może być możliwa w ciągu najbliższych 15 lat (między innymi laureatka Nagrody Nobla i współodkrywca HIV, Françoise Barré-Sinoussi ).
To, czy szczepionka będzie przystępna cenowo, bezpieczna i łatwa w administrowaniu i dystrybucji wśród światowej populacji, pozostanie niewidoczna. Ale wiemy na pewno, że wiele kluczowych barier będzie musiało zostać rozwiązanych, jeśli taki kandydat kiedykolwiek wyjdzie poza etap weryfikacji dowodu.
3 sposoby, w jakie zaraża się szczepionką przeciwko HIV
Z najbardziej fundamentalnego punktu widzenia wysiłki mające na celu opracowanie szczepionki przeciwko HIV zostały ograniczone przez różnorodność genetyczną samego wirusa. Cykl replikacji wirusa HIV jest nie tylko szybki (trwa nieco ponad 24 godziny), ale często ulega częstym błędom, wydzielając zmutowane kopie, które rekombinują się w nowych szczepach, gdy wirus przenosi się z człowieka na człowieka.
Opracowanie pojedynczej szczepionki zdolnej do eliminacji ponad 60 dominujących szczepów, a także wielu rekombinowanych szczepów - i na poziomie globalnym - staje się tym trudniejsze, gdy konwencjonalne szczepionki mogą chronić tylko przed ograniczoną liczbą szczepów wirusowych.
Po drugie, zwalczanie HIV wymaga silnej reakcji układu odpornościowego, a to znowu, gdy systemy zawodzą.
Tradycyjnie, wyspecjalizowane białe krwinki zwane komórkami T CD4 inicjują odpowiedź, sygnalizując komórki zabójcze w miejscu infekcji. Jak na ironię, są to właśnie komórki, które HIV jest celem infekcji. W ten sposób HIV hobbuje zdolność organizmu do obrony, ponieważ populacja CD4 jest systematycznie wyczerpana, co skutkuje ostatecznym zniszczeniem mechanizmów obronnych zwanych wyczerpaniem immunologicznym .
W końcu eliminacja HIV jest powstrzymywana przez zdolność wirusa do ukrywania się przed obroną immunologiczną organizmu. Wkrótce po zarażeniu, podczas gdy inny wirus HIV krąży swobodnie w krwioobiegu, podgrupa wirusa (zwana prowirus ) osadza się w ukrytych komórkowych sanktuariach (zwanych ukrytymi zbiornikami ). Wewnątrz tych komórek HIV jest chroniony przed wykryciem. Zamiast infekować i zabijać komórkę gospodarza, utajony HIV po prostu dzieli się z gospodarzem z jego materiałem genetycznym w stanie nienaruszonym. Oznacza to, że nawet jeśli wolny krążący HIV zostanie wykorzeniony, "ukryty" wirus może potencjalnie reagować i zacząć infekować od nowa.
Bariery do pokonania
W ostatnich latach stało się jasne, że pokonanie tych przeszkód będzie wymagać wielostronnej strategii i że pojedyncze podejście nie pozwoli osiągnąć celów koniecznych do opracowania szczepionki sterylizującej.
Główne elementy tej strategii musiałyby zatem dotyczyć:
- sposoby na zneutralizowanie wielu genetycznych szczepów HIV
- sposoby wywoływania odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej niezbędnej do ochrony
- sposoby na zachowanie integralności układów odpornościowych
- sposoby usuwania i zabijania ukrytych wirusów
Postępy poczyniono w odniesieniu do wielu z tych proponowanych strategii, o różnym poziomie skuteczności i sukcesu, które można z grubsza zdefiniować w następujący sposób:
Stymulowanie odpowiedzi immunologicznej "szeroko neutralizującej"
Wśród osób żyjących z HIV, istnieje grupa osób znanych jako kontrolerzy elitarni (EC), którzy wydają się mieć naturalną odporność na HIV .
W ostatnich latach naukowcy zaczęli identyfikować konkretne mutacje genetyczne, które ich zdaniem nadają tę naturalną, ochronną odpowiedź. Wśród nich znajduje się podgrupa wyspecjalizowanych białek obronnych znanych jako szeroko neutralizujące przeciwciała (lub bNAbs) .
Przeciwciała chronią organizm przed określonym czynnikiem chorobotwórczym (patogenem). Większość z nich to przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie, co oznacza, że zabijają tylko jeden lub kilka typów patogenów. W przeciwieństwie do tego, bNAbs mają zdolność zabijania szerokiego spektrum wariantów wirusa HIV - do 90% w niektórych przypadkach - ograniczając w ten sposób zdolność wirusa do infekowania i rozprzestrzeniania się.
Do tej pory naukowcy nie odkryli jeszcze skutecznych środków do indukowania odpowiedzi BNAb na poziomy, na których można by ją uznać za ochronną, i że taka reakcja prawdopodobnie zajmie miesiące, a nawet lata. Jeszcze bardziej komplikuje to fakt, że jeszcze nie wiemy, czy stymulacja tych bNAb może być szkodliwa - czy mogą one działać przeciwko komórkom własnego organizmu i negować jakiekolwiek korzyści, jakie może przynieść leczenie.
Mając to na uwadze, wiele uwagi poświęca się bezpośredniej inokulacji bNAbs u osób z ustaloną infekcją HIV. Jeden taki bNAb, znany jako 3BNC117, okazuje się nie tylko blokować infekcję nowych komórek, ale także oczyszczać komórki zakażone HIV. Takie podejście może pewnego dnia pozwolić na alternatywne lub komplementarne podejście do terapii osób już zarażonych wirusem.
Utrzymywanie lub przywracanie odporności immunologicznej
Nawet jeśli naukowcy byliby w stanie skutecznie indukować produkcję bNAb, prawdopodobnie wymagałoby to silnej odpowiedzi immunologicznej. Jest to uważane za główne wyzwanie, ponieważ sam HIV powoduje obniżenie odporności poprzez aktywną eliminację "pomocniczych" limfocytów T CD4.
Co więcej, zdolność organizmu do walki z HIV z tak zwanymi "zabójczymi" komórkami T CD8 stopniowo zmniejsza się wraz z upływem czasu, gdy organizm przechodzi tzw. Wyczerpanie immunologiczne . W czasie przewlekłej infekcji układ immunologiczny będzie stale regulował się, aby upewnić się, że nie jest nadmiernie pobudzony (powodujący chorobę autoimmunologiczną) lub jest niedowagranulowany (umożliwiając rozprzestrzenianie się patogenów bez przeszkód).
Szczególnie w przypadku długotrwałej infekcji HIV może dojść do niedopuszczenia do tego, że komórki CD4 są stopniowo niszczone, a organizm staje się mniej zdolny do identyfikowania patogenu (sytuacja podobna do tej u pacjentów z rakiem). Kiedy tak się dzieje, układ odpornościowy nieumyślnie "kładzie hamulce" na odpowiednią reakcję, czyniąc ją coraz mniej zdolną do obrony.
Naukowcy z Emory University zaczęli badać użycie sklonowanych przeciwciał zwanych ipilimumabem , które mogą być w stanie "zwolnić hamulce" i pobudzić produkcję limfocytów T CD8.
Jednym z bardziej entuzjastycznie przyjmowanych wyników badań, obecnie prowadzonych w badaniach na ssakach, jest wykorzystanie niepełnosprawnej "skorupy" wspólnego wirusa opryszczki zwanej CMV, do której wszczepiane są nie chorujące na chorobę fragmenty SIV (prymitywna wersja wirusa HIV) . Kiedy osobniki są inokulowane genetycznie zmienionym CMV, organizm zareagował na "udawaną" infekcję, przyspieszając produkcję limfocytów T CD8, aby odeprzeć to, w co wierzą w to, co uważają za SIV.
Tym, co czyni model CMV szczególnie atrakcyjnym, jest to, że wirus opryszczki nie jest eliminowany z organizmu, jak zimny wirus, ale ciągle się replikuje. Niezależnie od tego, czy jest to związane z długoterminową ochroną immunologiczną, jeszcze nie ustalono, ale dostarcza ona przekonującego dowodu koncepcji.
Czyszczenie i zabijanie utajonego wirusa HIV
Jedną z największych przeszkód w opracowywaniu szczepionki przeciwko HIV jest szybkość, z jaką wirus jest w stanie ustalić utajone rezerwuary, aby uniknąć wykrycia immunologicznego. Uważa się, że może się to zdarzyć tak szybko, jak cztery godziny w przypadku przenoszenia seksu analnego - przemieszczanie się szybko z miejsca zakażenia do węzłów chłonnych - do czterech dni w innych rodzajach transmisji seksualnych lub nieseksualnych .
Do tej pory nie jesteśmy w pełni pewni nawet, jak duże i duże mogą być te zbiorniki, ani ich potencjału do wywoływania wirusowego odbicia (tj. Powrotu wirusa) u tych, którzy wierzą, że zostali zarażeni.
Niektóre z najbardziej agresywnych obecnie badań obejmują tak zwaną strategię "kick-kill" z użyciem środków stymulujących, które mogą " wykorzenić" utajoną HIV z ukrycia, umożliwiając w ten sposób drugiemu agentowi lub strategii "zabicie" nowo wyeksponowanego wirusa.
Pod tym względem naukowcy odnieśli sukces stosując leki zwane inhibitorami HDAC, które tradycyjnie stosowane są w leczeniu padaczki i zaburzeń nastroju. Podczas gdy badania wykazały, że nowsze leki HDAC są zdolne do "przebudzenia" uśpionego wirusa, żaden z nich nie był jeszcze w stanie oczyścić zbiorników ani nawet zmniejszyć ich rozmiarów. Nadzieje są obecnie powiązane z połączonym stosowaniem HDAC i innych nowych leków (obejmują PEP005 , stosowany w leczeniu raka skóry związanego ze słońcem).
Bardziej problematyczne jest jednak to, że inhibitory HDAC mogą potencjalnie powodować toksyczność i tłumienie odpowiedzi immunologicznych. W rezultacie naukowcy przyglądają się także klasie leków, zwanych agonistami TLA, które wydają się być w stanie pobudzić odpowiedź immunologiczną, zamiast "wstrząsać" wirusem z ukrycia. Wczesne badania naczelnych były obiecujące, przy nie tylko mierzalnym zmniejszeniu ilości utajonych rezerwuarów, ale także znacznym zwiększeniu aktywacji komórek typu "zabójca" CD8.
> Źródła:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Szczepionka przeciwko HIV: najnowsze postępy, aktualne blokady dróg i przyszłe kierunki". Journal of Immunology Research. 25 kwietnia 2015 r .; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Badanie kontrolerów HIV Elite (MMA-0951)." Uniwersytet Rockefellera; Nowy Jork, NY; 9 lutego 2011 r.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "Leczenie HIV-1 monoklonalnym przeciwciałem 3BNC117 wywołuje odpowiedź immunologiczną gospodarza przeciwko HIV-1." Nauka. 5 maja 2016 r .; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitory deacetylazy histonowej utrudniają eliminację komórek zakażonych HIV przez limfocyty T cytotoksyczne . " PLoS Patogeny . 14 sierpnia 2014 r .; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) i agoniści TLR9 współdziałają w celu zwiększenia odpowiedzi przeciwciał na kopertę HIV-1 u makaków Rhesus." Journal of Virology. Marzec 2014; 88 (6): 3329-3339.