EML4-ALK w raku płuca i rola kryzotynibu
Jeśli twój lekarz powiedział ci, że masz ALK-pozytywny przegrupowania lub raka płuc ALK, możesz czuć się jak w kraju, który mówi w obcym języku bez tłumacza. Czym dokładnie jest ALK, jak powszechna jest rearanżacja ALK i jak leczy się chorych na raka płuc ALK-pozytywnego?
Definicja mutacji ALK
Przegrupowanie ALK jest nieprawidłowością w genie, który może wystąpić w komórkach nowotworowych, takich jak komórki raka płuc.
Jako szybki przegląd, geny są częściami chromosomów w naszym DNA, które kodują rzeczy takie jak nasz kolor oczu i kolor włosów. Są także planem, który koduje białka, które uruchamiają procesy, które sprawiają, że nasze ciała działają płynnie - lub powodują podział i wzrost komórek.
Komórki nowotworowe to komórki, które przeszły kilka mutacji genowych - zmiany w genach - w procesie przekształcania się w komórki nowotworowe. Podobnie jak ludzie, każdy rak jest inny i niesie różne mutacje i zmiany genetyczne. Te zmutowane geny z kolei kodują białka, które są nienormalne i wykonują nieprawidłowe funkcje - takie jak napędzanie wzrostu raka.
Odkryta w 2007 r. Mutacja ALK jest mutacją w genie zwanym ALK (anaplastyczna chłoniakowa kinaza). Aby być dokładniejszym, mutacja ta jest w rzeczywistości rearanżacją genu - fuzją dwóch genów znanych jako ALK i EML4 (białko związane z mikrotubulą szkarłupni) jak 4.) Ten nienormalny gen (gen fuzyjny) z kolei koduje nieprawidłowe białko zwane kinazą tyrozynową (istnieje wiele rodzajów kinaz tyrozynowych.)
Kinazy tyrozynowe są enzymami (białkami), które działają jako przekaźniki chemiczne, wysyłając sygnały do centrum wzrostu komórek, które mówią komórce o dzieleniu i namnażaniu. Upraszczając, kinaza tyrozynowa "napędza" lub dyktuje wzrost nowotworu (mutacje takie jak gen fuzyjny EML4-ALK są znane jako "mutacje kierowcy").
Ekscytującą częścią tego odkrycia jest to, że obecnie niektóre raki można leczyć za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej, leków blokujących kinazę tyrozynową (w tym przypadku białko fuzyjne EML4-ALK) i hamujących wzrost raka poprzez blokowanie sygnałów informujących komórkę. podzielić. Poprzez zasadniczo kontrolowanie przełącznika "on-off" raka, te leki poprawiły życie niektórych osób żyjących z rakiem, którzy mają mutacje ALK.
Niektórzy ludzie znają inną mutację u niektórych osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, zwaną mutacją EGFR . Mutacja ta powoduje także powstawanie nieprawidłowych białek kinazy tyrozynowej, a inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR, Tarceva (erlotynib) , przedłużył życie wielu osób z rakiem płuc, którzy mają nowotwór dodatni pod względem tej mutacji.
Poniższe artykuły mówią o roli mutacji w komórkach nowotworowych:
Co to jest rak płuca o pozytywnym wyniku ALK?
ALK pozytywny rak płuc odnosi się do ludzi, którzy mają raka płuca, który testuje wynik pozytywny dla mutacji ALK (gen fuzyjny EML4-ALK.) Ta mutacja występuje u trzech do pięciu procent ludzi z niedrobnokomórkowym rakiem płuc . Na pierwszy rzut oka może to wyglądać jak mała liczba, ale biorąc pod uwagę dużą liczbę osób, u których w roku 2009 rozpoznano raka płuc w USA (szacuje się, że w 2017 roku liczba ta przekracza 200 000), liczba ta jest dość duża.
Czy przegrupowania ALK są widoczne tylko w przypadku raka płuc?
Ten gen fuzyjny EML4-ALK występuje również u niektórych osób z nerwiakiem niedojrzałym i anaplastycznym chłoniakiem z dużych komórek .
Wyjaśnianie mutacji u osób z nowotworem
Mylącym i ważnym punktem, na który należy zwrócić uwagę, jest to, że gen fuzyjny EML4-ALK nie jest mutacją dziedziczną, taką jak mutacje BRCA1 i BRCA2 u niektórych osób z rakiem piersi (i niektórymi innymi nowotworami). Ludzie, którzy mają raka płuc pozytywnego na EML4 Geny fuzyjne -ALK nie powstały z komórek, które miały tę mutację i nie dziedziczyły tendencji do posiadania tej mutacji od swoich rodziców. Zamiast tego jest to nabyta mutacja, która rozwija się w niektórych komórkach rakowych jako część rozwoju raka.
Diagnoza
Mutacja ALK jest diagnozowana poprzez profilowanie molekularne próbki guza. Podczas wykonywania tych badań ważne jest, aby uzyskać wystarczającą podaż tkanki z biopsji płuc lub chirurgii raka płuca. Badacze szukają również sposobów, aby ustalić, czy mutacja ALK jest obecna przed wykonaniem testów genetycznych, czy może zastąpić testy genetyczne. Kilka rzeczy, które sugerują, że mutacja ALK może być obecna, to:
- Bloodwork - test zwany CEA (antygen rakowo-płodowy) ma tendencję do występowania negatywnego u osób z mutacjami ALK.
- Radiologia - W jednym z badań guzy dodatnie dla ALK okazały się solidne i nie miały czegoś, co nazwano wyglądem szkła szlifowanego. Dla kontrastu, 50 procent osób bez mutacji miało badania radiologiczne z wyglądem szkła szlifowanego.
W tym czasie jednak profilowanie molekularne (testy genetyczne) pozostaje najlepszym testem i stanowi standard opieki.
Kto może mieć mutację ALK?
Rodzaje mutacji obecnych w raku płuc różnią się w zależności od rodzaju raka płuc . Geny fuzyjne EML4-ALK są zdecydowanie najczęstsze u osób z typem niedrobnokomórkowego raka płuca zwanego gruczolakorakiem płuc . To powiedziawszy, w rzadkich przypadkach, ALK został znaleziony u ludzi z płaskonabłonkowym rakiem płuc (inny rodzaj niedrobnokomórkowego raka płuc) i drobnokomórkowym rakiem płuc .
Są też osoby, które częściej mają gen fuzyjny ALK. Dotyczy to młodszych pacjentów, osób, które nigdy nie paliły (ani nie paliły), kobiet i osób z pochodzeniem wschodnioazjatyckim . W ostatnich badaniach stwierdzono, że pacjenci w wieku poniżej 40 lat wykazywali dodatni wynik testu na obecność genu kodującego EML4-ALK prawie 50 procent czasu (w przeciwieństwie do 3 do 5 procent osób w każdym wieku z rakiem płuc).
Kto powinien zostać poddany testowi na mutację ALK (przegrupowanie)?
Kilka organizacji współpracowało nad opracowaniem wytycznych dotyczących tego, kto powinien zostać poddany testom na mutację ALK. Zgodnie z konsensusem wszyscy pacjenci z gruczolakorakiem w zaawansowanym stadium powinni być poddani testom na mutacje ALK i EGFR, niezależnie od płci, historii palenia tytoniu, innych czynników ryzyka i rasy.
Jednym z ograniczeń jest to, że niektóre nowotwory mają obszary, które wydają się być różnymi rodzajami raka płuc. Na przykład tkanka w jednej części biopsji może wyglądać jak gruczolakorak, a tkanka w innej części próbki biopsyjnej może wyglądać jak drobnokomórkowy rak płuca.
Istnieje kilka wyjątków od lekarzy do tych wytycznych. Na przykład, testowanie może być zalecane dla kogoś, kto nigdy nie palił, mimo że jego typ raka płuc nie wydaje się być gruczolakorakiem. Wytyczne te prawdopodobnie ulegną zmianie, gdy więcej dowie się o tych mutacjach, a inne mutacje zostaną odkryte, a następnie opracowane zostaną kolejne zabiegi.
Jak leczy się raka płuc pozytywnego ALK?
Mimo że rearanżacje ALK w raku płuc zostały właśnie odkryte w 2007 r., Leczenie (obecnie cztery) dla osób, które mają tę mutację (a także przerzutowego raka płuca) zostało już zatwierdzone przez FDA. Ta zgoda FDA - zaledwie 4 lata po odkryciu przegrupowania - jest ekscytująca na tle terapii raka płuc, które nie zwiększyły znacząco przeżycia w ciągu ostatnich kilku dekad.
Zacznijmy od omówienia pierwszego zatwierdzonego leku, a następnie wymień dodatkowe leki, które zostały teraz zatwierdzone dla osób z rearanżacją ALK
Jak to działa ? Lek - Xalkori (kryzotynib) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej. W tym przypadku Xalkori wiąże się z receptorem kinazy tyrozynowej na powierzchni komórek raka płuca i hamuje nieprawidłowe białko ALK. Łatwiejszym sposobem zrozumienia tego jest myślenie o receptorze kinazy tyrozynowej jako zamknięciu i białku kinazy tyrozynowej (wytworzonym przez nienormalny gen) jako kluczu. Osoby z mutacją ALK mają nienormalny klucz. Kiedy klucz jest "włożony", sygnały są wysyłane do centrum wzrostu, aby komórki dzielą się bez zatrzymywania. Leki takie jak Xalkori działają blokując dziurkę od klucza - coś w stylu, jeśli wypełniłeś dziurkę od klucza drzwiami wejściowymi betonem. Ponieważ klucz (nieprawidłowe białko) nie jest w stanie wejść do śluzy (związanej z receptorem), sygnał komórki do dzielenia się i wzrostu nigdy nie dociera do stanowiska kontrolnego i podział komórek (wzrost nowotworu) jest zatrzymany.
Jak to działa? Badania wykazały, że leczenie za pomocą Xalkori powoduje medianę przeżycia bez progresji od 7 do 10 miesięcy. Istnieje około 50 do 60% odpowiedzi na lek. To może nie wydawać się dramatyczne, szczególnie w porównaniu z innymi nowotworami, ale warto zauważyć, że osoby w tych badaniach już otrzymały i nie zdołały poprzednio zastosować chemioterapii, a spodziewany odsetek odpowiedzi na dalszą tradycyjną chemioterapię wynosiłby jedynie około 10%, przy średniej czas przeżycia bez progresji około 3 miesięcy.
Mimo że odsetek odpowiedzi w przypadku Xalkori jest lepszy niż w przypadku standardowej chemioterapii, badania nie wykazały, że Xalkori zwiększa ogólne przeżycie . Jednak o ile przetrwanie jest ważne, ważna jest również jakość życia. Opóźnienie progresji raka prawdopodobnie zmniejsza objawy związane z rakiem, a w rzeczywistości pacjenci leczeni produktem Xalkori mieli mniej objawów związanych z rakiem płuc (mniej duszności , ból w klatce piersiowej i zmęczenie). Nie jest również pewne, czy to badanie zostało dokładnie ocenione wskaźnik przeżycia, ponieważ ludzie w tym badaniu mogli "przechodzić" i stosować inne leczenie, jeśli ich objawy ulegały progresji. Więcej osób przerwało chemioterapię i przestawiło się na kryzotynib, niż na odwrót.
Ponieważ Xalkori zostało zatwierdzone, inne leki zostały zatwierdzone do leczenia raka płuc ALK-dodatniego. Obejmują one:
- Zykadia (ceritinib)
- Alektynib (alencensa)
Ponadto, 28 kwietnia 2017 r. Zatwierdzono nowy lek przeciw ALK-dodatni rak płuc, Alunbrig (brigatnib).
Obecnie uważa się, że alektynib zapewnia dłuższy czas przeżycia bez progresji niż krizotynib (25,7 miesięcy vs 10,4 miesiąca) i ma mniej skutków ubocznych. Powiedział, że ważne jest, aby porozmawiać z lekarzem onkologiem o tym, który z tych leków może najlepiej dla ciebie działać.
Ważne jest, aby pamiętać, że inhibitory kinazy tyrozynowej nie są lekarstwem na raka płuc , ale raczej coś, co pozwala "kontrolować" nowotwór, ponieważ lekarstwo na cukrzycę może kontrolować chorobę, ale jej nie leczy. Mamy nadzieję, że w przyszłości rak płuc, przynajmniej niektóre typy z pewnymi mutacjami, mogą być traktowane jak inne przewlekłe choroby, takie jak cukrzyca.
Odporność
Niestety, mimo że ponad połowa osób dobrze reaguje na leczenie, opór prawie zawsze rozwija się z upływem czasu, a lek traci skuteczność. Dla osób, które rozwijają odporność, nadal dostępne są opcje. Alectinib otrzymał przełomowe oznaczenie w 2013 roku dla osób z rakiem płuc ALK-dodatnim opornym na kryzotynib. W marcu 2014 r. Kolejne leki - Zykadia (ceritinib) - uzyskały przełomowe leczenie od FDA. Początkowe wskaźniki odpowiedzi na Zykadię były podobne jak w przypadku Xalkori. Ponadto wiele osób, które rozwinęły odporność na Xalkori, odpowiedziało na Zykadę. W badaniach klinicznych badane są nowe leki dla osób, które rozwijają oporność, a niektórzy naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości pacjenci mogą być traktowani w sposób sekwencyjny tymi lekami, w miarę rozwoju oporności.
Ponadto guzy często zmieniają się (rozwijają nowe mutacje) w miarę upływu czasu. Czasami lekarstwo skierowane przeciwko innej możliwej do leczenia mutacji (takiej jak EGFR) może zadziałać, chociaż guz nie był początkowo dodatni pod względem mutacji EGFR. Mamy nadzieję, że w niedalekiej przyszłości będziemy mogli leczyć raka płuc - przynajmniej ten podtyp - w podobny sposób, w jaki traktujemy inne choroby przewlekłe.
Który lek jest najlepszy?
Obecnie trwają badania kliniczne, w których można dowiedzieć się, który z czterech obecnie dostępnych leków działa najlepiej. Istnieją pewne dowody na to, że nowsze leki (zarówno z rearanżacją ALK, jak iz innymi mutacjami) mogą być w stanie lepiej leczyć przerzuty do mózgu. Ze względu na obecność bariery krew-mózg, serii ściśle tkanych naczyń włosowatych, które zapobiegają przedostaniu się wielu toksyn (w tym chemioterapii i celowanych terapii) do mózgu, wiele leków, które obecnie mamy do leczenia raka płuc, nie jest skutecznych wobec mózgu przerzuty. Dla osób z zaledwie kilkoma przerzutami do mózgu, stereotaktyczną radioterapią mózgu (SBRT) lub nożem cybernetycznym zaproponowano opcję leczenia tych schorzeń, ale najlepiej, w przyszłości, będziemy dysponować lekami, które również mogą je lepiej rozwiązać.
Uwaga na temat suplementów witaminy E.
Zawsze ostrzegamy ludzi przed przyjmowaniem jakichkolwiek suplementów podczas leczenia raka bez uprzedniej rozmowy z ich onkologiem, a to jest ważne w przypadku kryzotynibu (i ewentualnie innych terapii celowanych). W 2018 r. Stwierdzono, że składnik witaminy E zwany α-tokoferolem może znacząco wpływać na leczenie krizotynibem. Witamina E (a przynajmniej ten składnik) zarówno atenuowały aktywność kryzotynibu, jak i hamowały śmierć komórek nowotworowych z powodu kryzotynibu. Okazało się, że było to prawdziwe tylko dla a-tokoferolu, a nie dla innych składników witaminy E, takich jak y-tokoferol. To powiedziawszy, wiele suplementów witaminy E i innych suplementów witaminowych zawierających witaminę E często zawiera a-tokoferol jako wiodący składnik.
Skutki uboczne leczenia
Podobnie jak w przypadku wielu metod leczenia raka, leki takie jak Xalkori wywołują efekty uboczne. Na szczęście wiele z nich jest znacznie łagodniejszych niż te, które ludzie doświadczają podczas tradycyjnej chemioterapii. Najczęstsze objawy, które ludzie odczuwają na Xalkori to: problemy wzrokowe, biegunka, nudności, duszność i nieprawidłowe testy czynnościowe wątroby. Rzadkim, ale ciężkim działaniem niepożądanym, które obserwowano, jest rozwój śródmiąższowej choroby płuc, która może zakończyć się zgonem.
Przyszłość
Gen fuzyjny ALK jest tylko jedną z wielu mutacji obecnych w komórkach raka płuca. Mamy nadzieję, że ponieważ są one lepiej zrozumiałe, dostępne będą nowe ukierunkowane terapie, które będą nie tylko przeciwdziałać oporności, ale także będą celować w inne nieprawidłowości (mutacje kierowcy) w komórkach nowotworowych. W odniesieniu do kryzotynibu uważa się, że lek może również pomóc niektórym ludziom, którzy nie mają genu fuzyjnego ALK, ale mają inne nieprawidłowe geny kinazy tyrozynowej (takie jak przegrupowanie ROS1 ).
Komentarze końcowe
Aby leki mogły być stosowane do mutacji docelowych, takich jak ALK, osoby z rakiem płuc muszą być testowane pod kątem mutacji. Podczas gdy wytyczne zalecają testowanie dla każdego z zaawansowanym gruczolakorakiem i stosowanie tej technologii wzrasta, wciąż jest wielu ludzi, którzy nigdy nie zostali poddani testowi.
Jest kilka powodów takiego stanu rzeczy. Jednym z nich jest bardzo szybko zmieniająca się dziedzina medycyny, a żaden nowy lekarz nie może być na szczycie każdego nowego odkrycia. Zadawać pytania. Zrób trochę badań (lub poproś znajomego lub kogoś bliskiego o badanie guza). Zastanów się nad uzyskaniem drugiej opinii w ośrodku onkologicznym, który dostrzega dużą liczbę pacjentów z rakiem płuc.
- Jak wybrać centrum leczenia raka płuc
- Pierwsze kroki, gdy jesteś niedawno zdiagnozowany z rakiem płuc
- Jak bronić się przed rakiem
Innym problemem są koszty. Nowsze leki, które celują w nieprawidłowości w komórkach nowotworowych, często pochodzą ze stromą ceną. Ale są dostępne opcje. Dla tych, którzy nie mają ubezpieczenia, mogą pomóc zarówno rządowe, jak i prywatne programy. W przypadku osób ubezpieczonych programy pomocnicze Copay mogą pomóc w pokryciu kosztów. W niektórych przypadkach producent leku może być w stanie dostarczyć leki po niższych kosztach. Co ważne, jako uczestnik badania klinicznego , leki, a także wizyty w biurze, są często bezpłatne.
Jako ostatnia uwaga, bez względu na to, ile nauczysz się od swojego zespołu medycznego, nie ma to jak przesłuchanie od osób, które faktycznie tam były i otrzymały terapie, które prawdopodobnie otrzymasz. Sprawdź grupy wsparcia dla osób z rakiem płuc i zapytaj, czy ktoś inny ma mutację ALK. Niektóre organizacje, takie jak LUNGevity, mają odpowiednią usługę (LLL Life Life), w której mogą nawet dopasować cię do kogoś z rakiem płuc, który ma podobny typ i stadium guza.
> Źródła:
> Amerykańskie Stowarzyszenie Badań nad Rakiem. Nowe ustalenia Otwarte drzwi na racjonalne strategie leczenia raka płuc. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z niedoborem ALK. Archiwa patologii i medycyny laboratoryjnej . 2012 r. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. i in. Gen fuzyjny ALK / EML4 można znaleźć w czystym raku płaskonabłonkowym płuc. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. i in. Mechanizmy oporności na kryzotynib u pacjentów z genem ALK dokonano rearanżacji niedrobnokomórkowego raka płuca. Kliniczne badania nad rakiem . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekularne badania genetyczne na gruczolakoraki płuca: praktyczne podejście do istotnych klinicznie mutacji i translokacji. Journal of Clinical Pathology . 2013 25 czerwca (Epub wyprzedza druk).
> Forde, P. i C. Rudin. Kryzotynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc. Opinia eksperta w zakresie farmakoterapii . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Lung Cancer i Personalized Therapy: Portent of the Future? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. i in. Mechanizmy nabytej oporności na krizotynib w nowotworach płuca z rearanżacją ALK. Science Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. i in. Dwie nowe mutacje ALK mediują nabytą oporność na następną generację inhibitora ALK alektynib. Kliniczne badania nad rakiem . Pubished Online First 16 września 2014.
> Kim, S. i in. Niejednorodność zmian genetycznych związanych z nabytą opornością na krizotynib w nowotworze płuca z rearanżacją ALK. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Wytyczne badania molekularnego dotyczące selekcji pacjentów z rakiem płuca dla inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR i ALK: wytyczne College of American Pathologists, International Association for Study of Cancer Cancer and Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Wysokie rozpowszechnienie nieprawidłowości genowych u młodych pacjentów z rakiem płuc. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. i in. Kryzotynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca z rearanżacją ALK: historia sukcesu w drugiej dekadzie terapii celowanej molekularnie w onkologii. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzański, A., Piorek, A. i M. Krzakowski. Kryzytynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc. Współczesna Onkologia (Poznań) . 2012 r. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. i in. Analiza mutacji kierowców u kobiet niepalących azjatyckich pacjentów z gruczolakorakiem płuc. Biochemia komórki i biofizjologia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. i in. Kryzotynib w porównaniu z chemioterapią w zaawansowanym raku płuca z dodatnim wynikiem ALK. The New England Journal of Medicine . 2013 r. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. Rak płuc ALK-dodatni rozwija oporność na krizotynib - co teraz? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Główny składnik witaminy E, a-tokoferol hamuje aktywność przeciwnowotworową kryzotynibu w komórkach transformowanych przez EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11 lutego. (Epub przed wydrukiem).