Większość kardiologów i ekspertów od lipidów długo subskrybuje "hipotezę cholesterolu". Hipoteza cholesterolu, po prostu stwierdza, że podwyższony poziom cholesterolu LDL we krwi jest bezpośrednią przyczyną miażdżycy . Dlatego podjęcie działań mających na celu obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest ważnym krokiem w zmniejszeniu ryzyka rozwoju miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.
Od dziesięcioleci eksperci wzywają nas do zmiany diety w sposób, który ma na celu obniżenie poziomu cholesterolu, a firmy farmaceutyczne wydały wiele miliardów dolarów na opracowanie leków obniżających poziom cholesterolu. Hipoteza cholesterolu stała się zakorzeniona nie tylko wśród lekarzy i kompleksu medyczno-przemysłowego, ale także wśród ogółu społeczeństwa.
Tak więc zaskakujące może być usłyszenie, że wielu ekspertów od lipidów i kardiologów kwestionuje obecnie, czy hipoteza cholesterolu jest prawdziwa. Podczas gdy debata wśród profesjonalistów nad hipotezą cholesterolu odbywała się w dużej mierze za kulisami, a nie w sferze publicznej, nie zmniejsza to siły i pasji argumentacji. Tak więc, pomimo publicznych oświadczeń niektórych wybitnych ekspertów, hipoteza cholesterolu wyraźnie nie jest "ustaloną nauką".
Hipoteza cholesterolowa
Hipoteza cholesterolu opiera się na dwóch ważnych obserwacjach.
Po pierwsze, patolodzy pokazali dawno temu, że złogi cholesterolowe są głównym składnikiem blaszek miażdżycowych. Po drugie, badania epidemiologiczne - w szczególności Framingham Heart Study - wykazały, że ludzie z wysokim poziomem cholesterolu we krwi mają znacznie większe ryzyko późniejszej choroby sercowo-naczyniowej.
Następnie, w latach 90., randomizowane badania kliniczne wykazały, że wybrane grupy osób z podwyższonym poziomem cholesterolu osiągnęły lepsze wyniki kliniczne, gdy ich poziom cholesterolu LDL był obniżony w przypadku statyn . Wielu ekspertów potwierdziło hipotezę cholesterolu raz na zawsze.
Nowe pytania dotyczące hipotezy o cholesterolach
Jednak w ciągu następnych lat hipoteza cholesterolu została zakwestionowana w poważne pytanie. Podczas gdy kilka randomizowanych badań klinicznych z użyciem statyn nadal wspiera hipotezę cholesterolu, wiele innych badań obniżających stężenie cholesterolu, przyjmujących leki inne niż statyny w celu obniżenia poziomu cholesterolu, nie przyniosło korzyści klinicznych.
Problem polega na tym, że jeśli hipoteza cholesterolu była rzeczywiście prawdziwa, to nie powinno mieć znaczenia, który lek jest stosowany do obniżenia poziomu cholesterolu; jakakolwiek metoda obniżania poziomu cholesterolu powinna poprawić wyniki kliniczne.
Ale to nie jest to, co widzieliśmy. Badania, w których poziom cholesterolu LDL był znacząco i znacząco obniżony niacyną , ezetymibem , substancjami wiążącymi kwasy żółciowe , fibratami , inhibitorami CETP , hormonalną terapią zastępczą u kobiet po menopauzie oraz dietami o niskiej zawartości tłuszczu, ogólnie nie były w stanie wykazać polepszonych wyników sercowo-naczyniowych .
Rzeczywiście, w niektórych z tych badań zaobserwowano znacznie gorszy wynik sercowo-naczyniowy podczas leczenia, pomimo poprawy poziomu cholesterolu.
W ogólnym zarysie przeprowadzonych dotychczas badań nad obniżaniem poziomu cholesterolu można stwierdzić, że obniżenie poziomu cholesterolu w przypadku statyn wydaje się poprawiać wyniki sercowo-naczyniowe, ale ich zmniejszanie przy pomocy innych interwencji nie jest możliwe. Wynik ten silnie sugeruje, że korzyści z obniżenia stężenia cholesterolu obserwowane podczas leczenia statynami są specyficzne dla samych statyn i nie można tego w pełni wytłumaczyć po prostu obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Z tego powodu hipoteza cholesterolu, przynajmniej w swojej klasycznej formie, jest teraz poważnie wątpliwa.
Rosnące wątpliwości co do hipotezy cholesterolu stały się bardzo powszechne w 2013 r., Wraz z publikacją nowych wytycznych dotyczących leczenia cholesterolu. W dużym zerwaniu z wcześniejszymi wytycznymi dotyczącymi cholesterolu, wersja z 2013 r. Porzuciła zalecenie obniżenia cholesterolu LDL do określonych poziomów docelowych. Zamiast tego wytyczne skupiały się po prostu na tym, które osoby powinny być leczone statynami. W rzeczywistości, dla większości pacjentów, te wytyczne ogólnie zalecają przeciw użyciu leków nie-statyny w celu obniżenia poziomu cholesterolu. Przynajmniej w milczeniu, te wytyczne porzuciły klasyczną hipotezę cholesterolu, a zatem stworzyły olbrzymie kontrowersje w społeczności kardiologicznej.
Sprawa całkowitego zniesienia hipotezy o cholesterolu
Argumenty za ogłoszeniem hipotezy o cholesterolu są następujące: jeśli wysoki cholesterol LDL był rzeczywiście bezpośrednią przyczyną miażdżycy, wówczas obniżenie poziomu cholesterolu LDL dowolną metodą powinno poprawić wyniki sercowo-naczyniowe. Ale po wielu próbach klinicznych obniżających poziom cholesterolu przy użyciu wielu różnych czynników obniżających cholesterol ten oczekiwany wynik nie jest tym, co zaobserwowano. Hipoteza cholesterolu musi być więc błędna.
Statyny stanowią szczególny przypadek, jeśli chodzi o terapię obniżającą poziom cholesterolu. Statyny mają wiele skutków dla układu sercowo-naczyniowego, oprócz obniżenia poziomu cholesterolu, a te inne efekty (które razem oznaczają stabilizację płytek miażdżycowych) mogą wyjaśnić wiele, jeśli nie większość, ich rzeczywistych korzyści klinicznych. Leki obniżające poziom cholesterolu bez tych innych właściwości stabilizujących łysinkę wydają się nie przynosić takich korzyści. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że statyny tak naprawdę nie zwiększają ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżanie poziomu cholesterolu, ale raczej mogą to robić za pomocą tych innych, niecholesterolowych efektów.
Wielu lekarzy i spora liczba ekspertów cholesterolu wydają się gotowi zaakceptować tę linię myślenia i całkowicie zrezygnować z hipotezy cholesterolu.
Przypadek za samą rewizję hipotezy o cholesterolu
Inni eksperci - prawdopodobnie większość - nadal zdecydowanie nie zgadzają się z opinią, że poziom cholesterolu nie jest tak ważny. Utrzymują ten pogląd ze względu na prosty fakt, że bez względu na to, jak go ciąć, jeśli chodzi o miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową, cholesterol ma znaczenie.
Płytki miażdżycowe są po prostu naładowane cholesterolem. Mamy również mocne dowody, że cholesterol, który trafia na płytki, jest tam dostarczany przez cząsteczki LDL. Co więcej, istnieją przynajmniej niektóre dowody na to, że kiedy obniżysz poziom cholesterolu LDL we krwi do bardzo niskiego poziomu, możesz nawet zacząć odwracać proces miażdżycowy - i powodować kurczenie się płytek. Biorąc pod uwagę tę linię dowodów, wydaje się bardzo przedwczesne stwierdzenie, że poziom cholesterolu nie ma znaczenia.
Chociaż pierwotna hipoteza cholesterolu dość wyraźnie musi zostać zmieniona, taka jest natura hipotez. Hipoteza to nic innego jak działający model. Kiedy dowiadujesz się więcej, zmieniasz model. Przez to rozumowanie nadszedł czas, aby hipoteza cholesterolu została zmieniona, a nie zaniechana.
Zmieniono na co?
Wydaje się pewne, że cholesterol jest ważny w tworzeniu blaszek miażdżycowych. Wydaje się również jasne, że chociaż podwyższony poziom cholesterolu LDL we krwi jest silnie skorelowany z ryzykiem miażdżycy, to nie tylko poziom krwi.
Dlaczego niektórzy ludzie o wysokim stężeniu cholesterolu LDL nigdy nie rozwinęli znaczącej miażdżycy? Dlaczego niektórzy ludzie z "normalnym" poziomem cholesterolu LDL mają rozległe blaszki miażdżycowe wypełnione cholesterolem? Dlaczego obniżenie poziomu cholesterolu LDL jednym lekiem poprawia wyniki, a obniżenie poziomu LDL innym lekiem?
Obecnie jest oczywiste, że to nie tylko sam poziom cholesterolu we krwi jest ważny - to także rodzaj i zachowanie cząstek lipoprotein, które niosą cholesterol. W szczególności, w jaki sposób i kiedy różne cząsteczki lipoproteiny oddziałują ze śródbłonkiem naczyń krwionośnych, aby promować (lub opóźniać) tworzenie płytki nazębnej. Na przykład, teraz wiemy, że cząsteczki cholesterolu LDL występują w różnych "smakach". Niektóre z nich są małymi, gęstymi cząstkami, a niektóre są dużymi, "puszystymi" cząstkami, przy czym ta pierwsza jest bardziej prawdopodobna w powstawaniu miażdżycy niż ta druga. Ponadto cząsteczki LDL, które ulegają utlenianiu, są stosunkowo toksyczne dla zdrowia układu sercowo-naczyniowego i znacznie częściej pogarszają miażdżycę. Na wygląd i "zachowanie" naszych cząsteczek LDL mają wpływ nasze poziomy aktywności, rodzaj spożywanej przez nas diety, poziomy hormonów, leki, które są nam przepisywane, i prawdopodobnie inne czynniki, które nie zostały jeszcze zdefiniowane.
Naukowcy bardzo szybko dowiadują się o różnych cząsteczkach lipoprotein i co sprawia, że zachowują się na różne sposoby iw różnych okolicznościach.
W pewnym momencie prawdopodobnie będziemy mieli nową, zrewidowaną hipotezę cholesterolu, która uwzględni naszą nową wiedzę na temat zachowań LDL, HDL i innych lipoprotein - zachowań, które określają, kiedy i w jakim stopniu cholesterol, który przenoszą, jest włączony do płytek . I taka zrewidowana hipoteza (by była przydatna) zaproponuje nowe sposoby zmiany zachowań tych lipoprotein w celu zmniejszenia chorób sercowo-naczyniowych.
Co z Inhibitorami PCSK9?
Niektórzy eksperci twierdzą, że wyniki kliniczne zgłaszane obecnie z inhibitorami PCSK9 uratowały hipotezę cholesterolu, aw szczególności, że w świetle tych wyników nie jest konieczna żadna rewizja hipotezy cholesterolu.
Próby te pokazały, że gdy do maksymalnej terapii statynowej dodano inhibitor PCSK9, to zwykle osiągnięto poziomy cholesterolu LDL o ultra niskim poziomie, a przy tych niskich poziomach cholesterolu zauważono znaczną poprawę wyników klinicznych.
Ale ten wynik nie oznacza, że przywrócona zostaje klasyczna hipoteza cholesterolu. Osoby badane w tych badaniach nadal otrzymywały wysoką dawkę statyny i dlatego otrzymywały wszystkie "dodatkowe" korzyści stabilizujące łysinki, które zapewniają statyny. Tak więc ich odpowiedź kliniczna nie była spowodowana "czystym" obniżaniem poziomu cholesterolu. Co więcej, korzystne wyniki uzyskane za pomocą leków + statyn PCSK9 nie negują faktu, że obniżenie stężenia cholesterolu przy pomocy innych leków i innych metod ogólnie nie przynosi korzyści.
Pomimo wyników obserwowanych obecnie w przypadku inhibitorów PCSK9, hipoteza cholesterolu nie wyjaśnia w wystarczającym stopniu tego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych.
Dolna linia
Wydaje się oczywiste, że klasyczna hipoteza cholesterolu - im niższy poziom cholesterolu, tym niższe ryzyko - jest zbyt uproszczona, aby wyjaśnić zakres wyników, które widzieliśmy w przypadku testów obniżających poziom cholesterolu lub optymalnych metod obniżania poziomu cholesterolu związanego z cholesterolem. ryzyko sercowo-naczyniowe.
W międzyczasie eksperci są pozostawieni w niewygodnym miejscu, w którym hipoteza, którą podsunęli nam od dziesięcioleci, jest wyraźnie przestarzała - ale nie są jeszcze gotowi na wymianę.
Mając to na uwadze, ważne jest, aby pamiętać, że zmiany stylu życia i leki przepisane w leczeniu choroby wieńcowej, w tym leki obniżające stężenie lipidów, przyniosły udowodnione korzyści. Nigdy nie przerywaj leczenia bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
> Źródła:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetymib dodaje się do terapii statynami po ostrych zespołach wieńcowych. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, i in. Statyny i ogólna śmiertelność w prewencji wysokiego ryzyka: analiza 11 randomizowanych, kontrolowanych prób, w których uczestniczyło 65,229 uczestników. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab i wyniki kliniczne u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA Wytyczne dotyczące leczenia cholesterolu we krwi w celu zmniejszenia ryzyka miażdżycowego ryzyka sercowo-naczyniowego u dorosłych: Raport American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.